[发明专利]用于治疗神经元代谢减退的乙酰COA羧化酶抑制剂

说明书

发明领域

本发明涉及治疗阿尔茨海默病，轻度认知缺损和与神经元代谢减退相关的其它疾病，包括帕金森病，亨廷顿舞蹈病和癫痫症的治疗剂领域。

发明背景

许多疾病与神经元葡萄糖代谢减退相关并且存在对治疗这些疾患的需求。本发明的化合物可以用于治疗这些疾患。

阿尔茨海默病(AD)为一种主要影响中老年人的进行性神经变性病症。在1984年，Blass和Zemcov(Blass和Zemcov 1984)提出了因胆碱能神经元亚群中代谢速率下降导致的AD。然而，已经明确AD并不限于胆碱能系统，而涉及许多类型的传递系统和几个分散的脑区域。代谢速率下降表现为与葡萄糖利用减少相关。脑成像技术已经揭示出AD患者的脑中放射性标记的葡萄糖摄取下降并且这些缺陷可以在痴呆临床征兆出现前充分检测到(Reiman，Caselli等1996)。大脑葡萄糖代谢的测定表明在AD中葡萄糖代谢减少20-40％，从而导致ATP处于临界的低水平。

葡萄糖代谢减少的原因仍然无法确定，但可能涉及淀粉样前蛋白(APP)加工。改变APP加工的突变涉及早期发作的AD。早期发作的病例在60岁前发生，并且在许多病例中与三种基因中的突变相关：APP，早老素1(PS1)和早老素2(PS2)。这些基因中的突变导致APP蛋白质异常加工(就综述而言参见(Selkoe 1999))。如果得到验证，那么这些病理性突变导致大脑葡萄糖代谢的早期缺陷。APP670/671上隐藏双重突变(“瑞典突变”)的个体表现出颞叶中的葡萄糖代谢病理性下降，通常在此后痴呆的临床表现明显。携带APP V717F转基因的小鼠表现出大脑葡萄糖代谢的区域性缺陷。此外，早老素基因中的突变可以直接增加对葡萄糖丧失的易感性。

补偿AD的大脑代谢率降低的尝试已经得到了一些成功。AD患者中血清酮体水平升高提高了认知评分(Reger，Henderson等2004)。然而，这一报导的方法需要给予大量的脂肪以便生成足够水平的酮体。因此，对可以升高酮体水平，但无需较大脂肪消耗的化合物存在需求。

帕金森病(PD)为AD后的第二种最常见的神经变性疾病。PD的特征在于运动异常，包括颤动，肌肉僵硬，无法随意运动和体位不稳定。PD的主要神经病理学特征为黑质致密部(SNpc)中的多巴胺能神经元缺失。

尽管散在PD的原因尚无法确定，但是几线证据提示氧化磷酸化缺陷可能促成其发病机制。例如，1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)阻断线粒体电子传递链的复合物I(NADH-泛醌氧化还原酶)并且导致PD的典型症状和多巴胺能神经元缺失。还报导了在PD组织中复合物I活性的下降。这一缺陷并非仅限于脑，而还在来自PD患者的血小板中发现。

D-β-羟基丁酸酯(BHB)为肝细胞产生的酮体并且由星形细胞产生至较低的程度。在葡萄糖供给受限，诸如在饥饿过程中时，BHB作为脑至能量可替代来源起作用。已经发现BHB通过促进氧化磷酸化防止MPTP-相关复合物I抑制(Tieu，Perier等2003)。

FRDA为特征在于进行性共济失调，肥大性心肌病，胰岛素抵抗性糖尿病早期发作，慢性衰弱病和早产儿死亡的退行性疾病。FRDA为弗氏共济失调蛋白、即210个氨基酸核-编码的线粒体蛋白质缺乏导致的遗传性障碍。该蛋白质水平低的原因在于内含GAA重复单元扩展，从而导致mRNA水平下降。FRDA患者表现出线粒体酶乌头酸酶活性下降。乌头酸酶负责将柠檬酸盐转化成异柠檬酸盐，即Krebs(也称作柠檬酸或TCA)循环中的第一步。认为人体患者弗氏共济失调蛋白的缺乏主要导致TCA循环中的缺陷。

近期工作显示血液酮体升高、即对禁食的正常反应可以增加线粒体柠檬酸盐和异柠檬酸盐水平，由此克服FRDA中发现的乌头酸酶阻滞。基于酮体的疗法可以为这类患者提供有效治疗。

GLUT1-缺乏性癫痫症的特征在于婴儿癫痫发作(infantileseizures)，延缓发育和具有精神发育迟滞的获得性小头畸型。GLUT1-缺乏性癫痫症因GLUT1基因中的几种类型突变导致。葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)为负责将葡萄糖从血流转运入脑的主要蛋质白。在标准膳食条件下，脑几乎完全取决于用于能量的血糖。然而，在某些情况中，诸如饥饿，酮体可以提供不同于葡萄糖的能量来源。酮体不依赖于用于转运入脑的GLUT1，且由此可以提供GLUT1-缺乏综合征中的能量。酮体疗法由此可以变成用于这些患者毕生治疗的实际方法。