[发明专利]作为激酶抑制剂的苯并咪唑酰胺基衍生物

说明书

本发明涉及新的苯并咪唑酰氨基衍生物，涉及制备它们的方法，包含 它们的药物组合物及其制备以及这些化合物作为药物活性剂的应用。

发明背景

蛋白激酶(″PKs″)是催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟 基磷酸化的酶(Hunter，T.，细胞(Cell)50(1987)823-829)。这种表面上简单 的活性的结果是令人惊愕的；细胞生长，分化和增殖，即细胞生命的几乎 所有方面不管怎样都依赖于PK活性。此外，异常的PK活性已经与宿主 的疾病相关，所述疾病涵盖从相对没有生命危险的疾病如银屑病到极其致 命的疾病如成胶质细胞瘤(脑癌)。

PKs可以便利地分成两类：蛋白质酪氨酸激酶(PTKs)和丝氨酸-苏氨酸 激酶(STKs)。

PTK活性的一个主要方面是它们涉及生长因子受体。生长因子受体是 细胞-表面蛋白。当被生长因子配体结合时，生长因子受体被转化为活性形 式，其与细胞膜内表面上的蛋白相互作用。这导致所述受体和其它蛋白质 的酪氨酸残基上的磷酸化，和导致细胞内各种各样的胞质信号传导分子形 成复合物，其又影响许多细胞应答，如细胞分裂(增殖)、细胞分化、细胞 生长、对胞外微环境的代谢作用的表达等。关于更完整的讨论，参见 Schlessinger，J.，和Ullrich，A.，神经元(Neuron)，9(1992)383-391，其通过 参考结合于此，包括任何附图，相当于在本文中完全阐述。

具有PTK活性的生长因子受体被称为受体酪氨酸激酶(″RTKs″)。它们 包括一大家族具有各种生物学活性的跨膜受体。目前，已经鉴定了至少十 九种(19)不同的RTKs亚家族。这些中的一个实例是称为″HER″RTKs的亚 家族，其包括EGFR(表皮生长因子受体)，HER2(人表皮生长因子受体2)， HER3和HER4。这些RTKs由胞外糖基化配体结合结构域、跨膜结构域和 胞内胞质催化结构域组成，胞内胞质催化结构域可以磷酸化蛋白质上的酪 氨酸残基。

另一个RTK亚家族被称为血小板衍生生长因子受体(″PDGFR″)组，其 包括PDGFRα、PDGFRβ、集落刺激因子1受体(CSF-1R)、c-kit和flt-3。 这些受体由糖基化的胞外结构域和胞内结构域组成，所述胞外结构域由5 个免疫球蛋白样的环组成，其中所述酪氨酸激酶结构域被激酶插入(inert) 结构域中断。

另一组是胎儿肝脏激酶(″Flk″)受体亚家族，其由于与PDGFR亚家族 类似，有时被归类在后组中。该组含有胞外免疫球蛋白环，由激酶插入结 构域受体/胎儿肝脏激酶-1(KDR/Flk-1)和fins-样酪氨酸激酶1(Flt-1和 Flt-4)组成。FLK-1的人类似物是含有激酶插入结构域的受体KDR，其也 已知为血管内皮细胞生长因子受体2或VEGFR-2，因为它以高亲和力结 合VEGF。

在对于VEGFR确定的VEGFR-1(Flt-1)；VEGRF-2(Flk-1或KDR)和 VEGFR-3(Flt-4)三种PTK(蛋白质酪氨酸激酶)受体中，VEGFR-2是特别感 兴趣的。

Aurora激酶是一族丝氨酸/苏氨酸激酶，被认为在蛋白质磷酸化事件中 发挥关键作用，该蛋白质磷酸化事件对于完成基本的有丝分裂事件是必需 的。Aurora激酶家族由三个关键成员组成：Aurora A，B和C(也分别称为 Aurora-2，Aurora-1和Aurora-3)。Aurora-1和Aurora-2在Sugen的 US 6,207,401以及相关专利和专利申请例如EP 0 868 519和EP 1 051 500 中描述。