[发明专利]包含达芦那韦和依曲韦林的组合制剂

说明书

发明领域

本发明涉及包含TMC114与TMC125的组合的HIV抑制剂的固体口服剂型。

发明背景

人免疫缺陷病毒(HIV)感染，已知是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病因，其治疗仍属重大的医学难题。HIV能够逃避免疫压力，适应各种细胞类型和生长条件，并对目前可得到的药物疗法产生耐药性。后者包括核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTIs)、HIV-蛋白酶抑制剂(PIs)、融合抑制剂以及最近的CCR5和整合酶抑制剂。

尽管这些药物中的每种药物在单独使用时都可有效抑制HIV，但是它们都面临耐药性突变体的出现。这导致几种通常具有不同活性谱的抗HIV药物的联合疗法的采用。特别地，“HAART”(高效抗逆转录病毒疗法)的采用显著改善了抗HIV疗法，导致HIV相关的发病率和死亡率大大降低。但是，目前没有任何联合疗法可完全消除HIV。通常由于未坚持和持续进行抗逆转录病毒疗法，甚至连HAART也面临耐药性的出现。在这些情况下，可通过用另一类型的药物代替其中一种组分来使HAART恢复有效性。如果使用得当，用HAART组合来治疗可抑制病毒很多年，直至几十年，使病毒水平不再引起AIDS爆发。

由于其药代动力学特性以及保持血浆水平高于最低水平的需要，目前所用的抗HIV药物需要相对高剂量频繁给药。需要给药的剂型的数量和/或体积通常被称为“药片负荷”。由于种种原因，如摄取频率，通常还有不得不吞咽大剂型的不便以及需要储存和运输大量或大体积的药片，所以高药片负荷是不受欢迎的。高药片负荷还增加了患者不按其完整剂量服用的风险，从而不能遵循处方给药方案。此外，还会降低治疗的效果，这也会导致病毒产生耐药性。当患者必须联合服用不同的抗HIV药物时，与高药片负荷相关的问题就变得更为复杂。

HAART的复杂给药方案或其它给药方案可通过使用包含两种或更多抗HIV组分的组合剂型来简化。这些可采取固定剂量组合的形式，如包含预定剂量的两种或更多抗HIV药物的片剂。但是，大多数HIV抑制剂需要以相对高剂量给药，以至于为了达到所需的量，通常两种或更多剂量需要同时给药。组合剂型将会变得很大，其摄取也变得很不方便甚至令人无法忍受。为了方便，固体口服剂型不应超过约1400mg，优选不应超过约1300mg或约1200mg。提供相对较小的剂型对摄取的便利性有帮助，因此也能帮助克服药片负荷的问题。

因此，需要提供能降低药片负荷的HIV抑制疗法，其涉及给予实用尺寸的并且不再需要频繁给药的剂型。

HAART中常用的一类HIV药物为NNRTIs类药物，其中一部分目前已上市，另外几种正处于研发的各个阶段。一种NNRTI类药物为化合物4-[[6-氨基-5-溴-2-[(4-氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氧基]-3，5-二甲基苯甲腈，也被称为依曲韦林、R165335，或被特别称为TMC125，目前在许多国家已上市，商品名为Intelence^TM。TMC125可由式(I)表示：

该化合物、其性质、制备其的一系列合成方法以及标准药学制剂，在WO 00/27825中已有描述。TMC125不仅显示出显著的抗野生型HIV的活性，对包含耐药性诱导突变的HIV菌株也有显著活性。

TMC125在水性介质中非常难溶，因此生物利用度低。WO 01/23362和WO 01/22938公开了该化合物在水溶性聚合物中的固体分散体可提高生物利用度，特别是通过喷雾干燥制备的粉末形式。WO 2007/141308(2007年12月13日公布)中公开了改良的喷雾干燥制剂。目前TMC125的片剂都以通过喷雾干燥得到的TMC125在羟丙基甲基纤维素(HPMC)中的固体分散体为基础。将喷雾干燥的粉末与其它成分混合并压制成片剂剂型。但是，喷雾干燥的固体分散体很难压片，需要添加粘合剂如下文中提到的一种或多种粘合剂，特别是一种或多种微晶纤维素和乳糖。

TMC125目前的给药方案为200mg每天两次(b.i.d.)，一次给药两片，每片包含100mg，优选早上两片，晚上两片。由于这些量的要求，以及TMC125分散于相对大量的水溶性聚合物中的事实，该药的口服剂型不可避免地尺寸较大。