[发明专利]吗啡生物碱和托烷生物碱的N-脱甲基化的方法

说明书

发明领域

本发明涉及N-甲基化的化合物及其N-脱甲基化的方法。具体地， 本发明涉及吗啡生物碱和托烷生物碱及其衍生物和它们的N-脱甲基 化的方法。

发明背景

来自鸦片衍生的天然产物的吗啡衍生的拮抗剂的半合成传统地包 括脱甲基化的标准方法以及诸如引入C-14羟基的氧化方法的后续方 法，所述吗啡衍生的拮抗剂例如纳洛酮，参见下文的化合物5，和纳 曲酮，参见下文的化合物6，以及其它重要的医药化合物。

大部分制备C-14羟基化的化合物的商业方法利用Δ_7-8不饱和化合 物，然而，含有α，β-不饱和酮的化合物由于其Michael受体特征最近 被确定为潜在的基因毒素，因此氧代衍生物的路线必须避免这些中间 体。

因此，避免这些标准方法的任何方法可以具有制备诸如纳洛酮5、 纳曲酮6和其它重要的医药化合物的吗啡衍生的拮抗剂的巨大商业潜 力。

开发环-C饱和的吗啡喃的N-脱甲基化的温和催化方案将经由锚 定于氮原子的受限官能化通过分子内方法的潜在使用简化形成C-14 氧代衍生物的路线。

已经充分地研究了吗啡类生物碱的N-脱甲基化。包括吗啡喃衍生 的化合物在内的底物的N-脱甲基化的标准方法包括溴化氰的使用(von Braun反应)、叔胺与氯甲酸酯的反应然后水解以及光化学脱甲基化的 方法。此外，用于实现脱甲基化的其它方法包括Polonovski型反应。 利用化学计算量的Pd/C的Pd-催化的氧化脱甲基化方法的先例出现在 Chaudhuri的一个报道中。

Chaudhuri的方法描述了在室温下使用含Pd/C(1g/1g底物)的 MeOH以使叔胺脱烷基化。有时，他注意到分离了少量的N-甲酰化合 物。这是他的方法的不期望的副反应。将这篇论文所述的条件应用于 氢可酮没有产生N-脱甲基化。仅有的回收产物是N-甲酰氢可酮。因此， 仍然需要制备脱甲基化的吗啡衍生物的确实可行的方法。

发明概述

本发明产生自诸如氢可酮3和羟考酮4的吗啡生物碱及其衍生物 的化学研究，所述发明包括氧化N-脱甲基化的一锅法。

在一方面，本发明提供了N-甲基化的化合物的N-脱甲基化的一锅 法。

本发明提供了N-甲基化的杂环的N-脱甲基化的一锅法，所述方法 包括在氧化剂的存在下将N-甲基化的杂环与金属催化剂混合。

在优选的实施方案中，N-甲基化的杂环选自吗啡生物碱、托烷生 物碱及其衍生物。吗啡生物碱选自蒂巴因、东罂粟碱、14-羟基可待因 酮、14-羟基吗啡酮、吗啡、可待因、氢吗啡酮、氢可酮、羟吗啡酮、 羟考酮、氢吗啡酚(hydromorphol)和羟吗啡酚(oxymorphol)。优选的吗 啡生物碱是氢可酮。优选地，托烷生物碱选自托品酮、托烷、托品、 阿托品、可卡因或任何其它二环-[3.2.1]-氮杂双环甲胺。

在本发明的一实施方案中，金属催化剂还能充当氧化剂。

在本发明的另一实施方案中，氧化剂选自氧、过硫酸铵、过氧化 氢、m-CPBA、过乙酸、单过氧邻苯二甲酸镁、钯、乙酸钯和它们的 组合。在另一优选实施方案中，氧化剂是乙酸钯或过硫酸铵。

在本发明的优选实施方案中，催化剂选自CuCl、CuI、CuOAc₂、 CuCO₃、CuSO₄、CuCl₂、CuO、Pd(OAc)₂、PdCl₂、PdCl₂(PPh₃)₄、PdBr₂、 Pd(acac)₂、Pd₂(dba)₃、Pd(dba)₂、Pd(PPh₃)₄、Fe粉、Cu、Fe、Ru、Co、 Rh、Ir、Ni、Pd、Pt、Ge、Sn、Os、Ag、Au、Pb。

在另一优选的实施方案中，催化剂是选自以下的铜催化剂：Cu、 CuCl、CuI、Cu(OAc)₂、CuCO₃、CuSO₄、CuCl₂以及CuO。在另一优 选的实施方案中，催化剂是Cu(OAc)₂。