[发明专利](-)-E-10-OH-NT组合物及其合成与使用的方法

说明书

1.相关申请的交叉引用

本申请依据35U.S.C.§1.119(e)要求2007年4月30日提交的临时申请第60/915,103号、2008年2月11日提交的临时申请第61/027,814号和2008年2月12日提交的临时申请第61/028,122号的优先权，这些临时申请的公开内容以其整体在此通过引用并入。

2.关于联邦政府资助的研究的声明

无

3.合作研究协议的当事人

无

4.对序列表、表格或计算机程序的引用

无

5.背景

包括阿米替林(AT)和去甲替林(NT)的三环抗抑郁药已显示抑制包括去甲肾上腺素和5-羟色胺的一元胺的再摄取，并且已广泛用于处方适应症(on-label)和非处方适应症(off-label)，以治疗至少部分地由调节异常的去甲肾上腺素和5-羟色胺的摄取或再摄取介导的许多不同的病症和疾病，其包括但不限于，心境障碍如抑郁、焦虑障碍如强迫症(OCD)、进食障碍如神经性厌食和神经性贪食、冲动控制障碍如拔毛狂、睡眠障碍如与阿片样物质脱瘾相关的失眠、人格障碍如注意缺陷多动障碍(ADHD)以及躯体形式障碍如某些类型的疼痛。AT和NT还用作多种类型的急性疼痛和慢性疼痛的一线治疗，所述疼痛是起源于伤害性的(例如躯体的或内脏的)或非伤害性的(例如神经性的或交感神经的)，包括非伤害性的神经性疼痛如糖尿病神经病变和疱疹后神经痛(PHN)、以及包括炎性疼痛和间质性膀胱炎的伤害性疼痛。

然而，AT和NT的使用已受其不利的副作用所限制，所述不利的副作用包括但不限于，抗毒蕈碱作用如口干、便秘、恶心和尿潴留；头痛、出汗增加、耳鸣、不快味觉、心脏毒性作用如直立性低血压、心律不齐和心动过速；镇静和体重增加。由于NT和AT与细胞色素P450药物代谢酶共有的副作用和/或相互作用，NT和AT还被禁忌与多种间介(mediation)一起使用。

必然地，鉴定能够治疗至少部分地由调节异常的去甲肾上腺素和5-羟色胺的摄取或再摄取介导的病症和疾病的其他化合物以及在AT和三环抗抑郁药的药理学中已涉及但显示出降低的和/或较少的副作用并且可与被禁忌与AT和NT一起使用的药物一起施用的其他靶将是有益的和所期望的。

6.概述

当体内施用于包括人类的哺乳动物时，阿米替林(“AT”)和去甲替林(“NT”)共有许多共同的代谢产物，主要的一种是[(5-[3-甲基氨基-亚丙基]-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-醇](“10-OH-NT”)。取决于关于双键的构型，该10-OH-NT代谢产物具有两个几何异构体(Z-10-OH-NT和E-10-OH-NT)。由于在10位的碳的手性，这些异构体的每一个包括两个对映体，(+)-E-10-OH-NT和(-)-E-10-OH-NT以及(+)-Z-10-OH-NT和(-)-Z-10-OH-NT。某些研究提示，当口服施用于人类时，主要的10-OH-NT代谢产物的外消旋物(±)-E-10-OH-NT可能可用于治疗抑郁和焦虑(Nordin等人，1987a)。然而，除了所提及的声明E-10-OH-NT的(+)和(-)对映体以相似的功效抑制去甲肾上腺素摄取的未发表的研究(Nordin & Bertilsson，1995)，在文献中未报导该外消旋物的具体的药理学性质和生化性质以及分离的(+)和(-)对映体。

由申请人发现的并在此提供的有说服力的证据(在后面的部分中更具体地讨论)说明E-10-OH-NT的(-)对映体具有符合治疗有效性的重要的药理学性质和生化性质。例如，如同AT和NT，(-)-E-10-OH-NT结合去甲肾上腺素(“NE”)和5-羟色胺(“5HT”)一元胺运载体(monoamine transporter)并且抑制NE和5HT的摄取，已知与AT和NT的抗抑郁性质及其他治疗性质相关的生物活性。显著地，如在重组体运载体结合试验中所测量的，(-)-E-10-OH-NT对NE运载体的亲和力与AT的亲和力大致相等并且在NT的亲和力的约10倍以内。对于抑制NE摄取，观察到如在基于细胞的功能分析(cell-based functional assay)中所测量的类似结果。此外，如同NT，(-)-E-10-OH-NT对NE运载体和5HT运载体显示出选择性。