[发明专利]天然多糖凝胶剂在制备用于治疗关节退行性变的可注射制剂中的应用

说明书

本发明涉及无菌的、可注射的凝胶剂形式的含水制剂，该制剂包 含透明质酸(或其盐中的一种)和一种或多种多元醇，有或者没有天然来 源的其它多糖。该可注射制剂在关节退行性变的治疗中被用在关节内 间隙内。

关节是可将两个骨连接在一起并赋予两个骨相对于彼此以移动性 的接合点。

滑膜关节是为数众多的关节，特别是在四肢内。在这些关节中， 骨通过充满液体的腔连接，所述液体即具有粘性又具有弹性，并且被 称为滑液。

滑液决定着关节的良好动作和保护。其特别地包括多糖透明质酸， 其赋予滑液以粘弹性，使得有可能以基于强加的约束而润滑关节或吸 收冲力。

在关节退行性变诸如膝骨关节炎(特别是由于诸如肥胖症、遗传、 外伤等因素所造成的退行性变)的情况下，滑液降解(透明质酸的浓度 和分子量降低)，并且这一退行性变减少了滑液润滑关节和吸收冲力的 能力。

粘弹补充治疗(viscosupplementation)包括将凝胶注入关节内，从而 代替不足的滑液。粘弹补充治疗可以缓解疼痛或止痛，并且有助于修 复关节的移动性。

目前上市的粘弹补充治疗产品是含有透明质酸的凝胶剂。这些凝 胶剂可以基于动物来源或非动物来源的透明质酸并且可经过交联(例如 )或未经交联(例如)。

本领域技术人员公知的是，基于透明质酸的凝胶剂在关节内的持 久性较低(从数小时到数天)。根据Laurent的“The Chemistry，Biology and Medical Applications of Hyaluronan and its Derivatives，Wenner-Gren International Series，Volume 72，”，1％的玻尿糖苷溶液在兔关节内的半 衰期是12小时，以及0.5％的Hylan B凝胶剂的半衰期是9天。

这一低的持久性(在关节内凝胶剂快速再吸收的动力学)可被解释 为是由于透明质酸的降解(通过解聚发生)所致。透明质酸在关节内降解 的主要因素是自由基降解，在37℃的热降解和机械降解(酶催降解在关 节内不是重要的降解因素)。尽管粘弹补充治疗的疗效具有比其在关节 内的停留时间更长的性质，但是在关节内基于透明质酸计算的凝胶的 持久性是突出的控制产品有效性的参数。因此，基于透明质酸的凝胶 剂在关节内的停留时间越长，则粘弹补充治疗治疗更有效(疼痛减少， 移动性增加)。因此，凝胶剂在关节内的停留时间(持久性)的增加是增 加使用基于透明质酸的凝胶剂进行粘弹补充治疗的有效性的基本点。

本领域技术人员公知的是，增加透明质酸的浓度，使用高分子量 透明质酸和透明质酸的交联/接枝技术，使得有可能改善基于透明质酸 的凝胶剂的持久性。然而，上述各种参数的优化似乎不足以获得基于 透明质酸的凝胶剂的持久性，从而不显著增加关节内时段(目前上市的 粘弹补充治疗凝胶剂在关节内的半衰期最多只有数天)。

在绝对意外的和惊讶的开发中，据证实：

-在基于透明质酸的无菌的含水制剂中存在多元醇使得有可能 显著增加该凝胶剂的抗降解性。

-在无菌凝胶剂内的透明质酸和多元醇的强亲合性涉及多元醇 向凝胶剂外释放的缓慢动力学：在透明质酸和多元醇之间的这一亲合 性通过协同作用参予了多元醇对凝胶剂的有效的、远期的保护。

-对于透明质酸和多元醇的含水制剂的具体组合物而言，灭菌 给出了该凝胶剂粘弹性，该粘弹性在它们事实上重现未被污染的滑液 的粘弹性方面绝对使人惊讶-凝胶剂的这些特定的流变性质在由“透 明质酸/多元醇”系统作用所诱导的对抗降解的保护期间得以更长久的 保持。

因此，本发明涉及无菌的、可注射的凝胶剂形式的含水制剂，其 包括透明质酸(或其盐中的一种)以及一种或多种多元醇，有或者没有天 然来源的其它多糖。该制剂当被用于治疗关节退行性变时，在一些情 况下(参见实施例1和3)显示的流变学接近滑液的流变学并且始终显 示增加的抗降解性。

实施例4显示了当多元醇经历自由基降低、热降解和机械降解试 验时，基于透明质酸的凝胶剂的最好的抗降解性。凝胶剂的这一最好 抗降解性使得被注入关节内间隙内的凝胶剂的持久性更长。

实施例5显示了基于透明质酸的凝胶剂和多元醇的最好的抗热降 解性。凝胶剂的这一最好的抗热降解性使得被注入关节内间隙内的凝 胶剂的持久性更长，以及使得该产品在使用前的储存期间的制剂稳定 性更好(产物失效期的要点)。