[发明专利]氨基酸衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及能够减轻多巴胺缺乏的症状的取代的苯丙氨酸衍生物。

背景技术

多巴胺是脑基底神经节神经元天然产生的物质，能实现随意运动的平滑 协调控制。脑中产生多巴胺的神经元损失或受损预示帕金森病及相关帕金森 加强型综合征(Pakinson-plus syndrome)。这些疾病对多巴胺替代疗法有响应。 其他疾病，例如下肢不宁综合征(RLS)也对多巴胺替代疗法有响应。

帕金森病是进行性神经变性疾病，影响中脑黑质中的神经元细胞。这是 一种中枢神经系统与年龄相关的疾病，主要影响60岁以上的患者。每500个 人中约有1个感染该疾病，每100个60岁以上的老人中约有1个患有该疾 病。如上所述，据信帕金森病是由于多巴胺缺乏所致。通常的症状包括：震 颤、肌肉僵硬(或强直)，运动缓慢(运动徐缓)和平衡缺失(直立功能障碍)。帕 金森病是最常见的神经变性疾病之一。该疾病的病史是累进的，大多数患者 在发病10-15年后变残疾。

帕金森病在性质上是大多散发的，称为特发性疾病。也存在血管偶发事 件和接触毒素导致的疾病形式。也存在罕见的家族型疾病。

自从詹姆斯帕金森(James Parkinson)在1817年首次揭示该疾病以来已尝 试了许多治疗方法。目前帕金森病的疗法是基于使用多巴胺前体左旋多巴(或 L-多巴)或多巴胺能化合物的多巴胺替代疗法。L-多巴在逆转疾病运动症状中 高度有效，但对长期治疗以及疾病进程的疗效下降。药物响应持续时间减少 并出现不可预料的波动。治疗与疗法限制性的副作用有关，包括不随意运动 (运动障碍)和精神病。

RLS是伴有感觉异常、睡眠紊乱以及在大多数情况下伴有睡眠周期性肢 体运动(PLMS)的神经感觉运动疾病。看上去存在两种形式的RLS：特发性和 尿毒性。RLS表现为(1)渴望运动腿部，通常伴有感觉异常/感觉迟钝，(2)坐立 不安，(3)至少部分或暂时减少活动的安静期间(例如平躺、就坐)症状恶化或 者只在安静时出现，和(4)傍晚或夜间症状恶化。

发明内容

本发明提供了减轻多巴胺缺乏的症状的活性多巴胺能化合物或化合物。

根据本发明，提供了式(I)或式(II)的取代的苯丙氨酸或其盐、水合物或溶 剂合物：

式中：

R₁是羧基、羧基酯或羧酰胺基；

R₂是-C(＝O)-NR₃R₄或-S(＝O)₂-NR₃R₄；

R₃和R₄独立地选自氢、任选取代的C₁-C₆烷基、(C₁-C₅氟代烷基)-CH₂- 、-Q和-CH₂Q，其中Q是任选取代的3-6个环原子的单环碳环或杂环；或R₃和R₄与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的3-8个环原子的单环环烷基 或非芳香性杂环；

R₅是氢，或通过肽键连接的天然或非天然的α氨基酸残基；

R₆是氢或R₇C(＝O)-；和

R₇是C₁-C₆烷基、C₁-C₆氟代烷基或环丙基。

具体实施方式

本文所述术语“(C_a-C_b)烷基”(其中a和b是整数)表示具有a-b个碳原子 的直链或支链烷基。因此，如果a是1，b是6，则该术语包括甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。

本文所述术语“(C_a-C_b)氟代烷基”(其中a和b是整数)表示其中一个或多 个氢原子被氟取代的(C_a-C_b)烷基。因此，如果a是1，b是3，则该术语包括 三氟甲基、二氟甲基和一氟甲基。