[发明专利]钯催化的末端炔类与芳基甲苯磺酸酯类的偶合反应方法

说明书

技术领域

本发明涉及式(I)化合物的区域选择性合成方法：

其中R1、R2、R3、R4、R5、J和W如下面所述定义，它们可以用作制备有价值的药学活性成分的中间体。

背景技术

本发明涉及制备式(I)的各种多功能取代的芳基-1-炔类的高效的钯催化的区域选择性方法，它采用芳基甲苯磺酸酯和末端炔为原料，在碱、双配位基配体和质子溶剂存在下进行。

芳基-1-炔类作为关键合成中间体起到了重要作用。在有或无酸或碱或过渡金属进行催化辅助下，式I的中间体的炔部分与各种亲电试剂或亲核试剂的选择性反应的能力是本领域技术人员众所周知的。因此，芳基-1-炔类是各类其它化合物的有价值的合成前体，例如吲哚类、苯并呋喃类、异喹啉类(isochinolines)、苯并噻吩类、异喹啉类、N-氧化物异喹啉类、苯乙酮类、苯甲酸类、杂芳基-链烯基类、萘类、噌啉类、色烯酮类(chromenones)和异香豆素类(isocoumarins)。另外，芳基-1-炔类是众所周知的药学活性成分，多个报道证明了对各种生物学靶点的活性，同时，数种芳基-1-炔类正在被研发或者已经作为药物上市(P.A.Philip，M.R.Mahoney，C.Allmer，J.Thomas，H.C.Pitot，G.Kim，R.C.Donehower，T.Fitch，J.Picus，C.Erlichman，J.Clin.Oncol.2006，19，3069-3074；S.Veraldi，R.Caputo，A.Pacifico，K.Peris，R.Soda，S.Chimenti，Dermatology 2006，212(3)，235-237)。

芳基-1-炔类的用途当然不仅限于上述应用。例如，众所周知的是，芳基-1-炔类可以用于农业，例如作为除草剂、杀真菌剂、杀线虫剂(nematicidals)、杀寄生虫剂、杀螨虫剂和杀节肢动物剂(arthropodicides)。另外，它们可以用作诊断试剂、液晶(liquid crystals)，用于聚合物中。

在用于制备芳基-1-炔类的所有合成方法中，过渡金属催化的芳基和炔基之间的C(sp)-C(sp²)键的形成是目前最常见的方法(J.Tsuji，有机合成中的钯(Palladium in Organic Synthesis).Top.Organomet.Chem.；2005，第14卷，Springer，柏林)。为此目的，已经研究出了多种过渡金属催化的芳基卤化物或芳基三氟甲磺酸酯与有机金属炔类之间的交联偶合反应的方法，包括例如各类锌、锡、硼、铜、硅。与这些方法相比，钯催化的和任选的铜共同催化的作为前体的芳基卤化物或芳基三氟甲磺酸酯与非金属化末端炔之间的交联偶合反应(“Sonogashira偶合反应”)已经被证明是用于制备芳基-1-炔类的最有效和最直接的方法，因为末端炔可以无需转化为有机金属衍生物使用。尽管存在多种Sonogashira反应的应用，但是，炔成分的偶合对通常为芳基碘化物、芳基溴化物，最近也常用芳基氯化物和芳基三氟甲磺酸酯。

最近，Buchwald等报道了芳基甲苯磺酸酯的用途(Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，5993-5996)。然而，其中只公开了三个实施例：甲苯-4-磺酸4-氰基-苯基酯、甲苯-4-磺酸3-三氟甲基-苯基酯和5-(甲苯-4-磺酰基氧基)-间苯二酸二甲基酯，而且没有描述邻取代的芳基甲苯磺酸酯的方法。不仅如此，而且还需要采用毒性溶剂C₂H₅CN，需要在8小时内向反应混合物中缓慢加入炔成分以获得据报道的收率。因此，在回流的C₂H₅CN中采用PdCl₂(CH₃CN)₂作为催化剂、二环己基[2′，4′，6′-三(1-甲基乙基)[1，1′-联苯]-2-基]-膦(X-Phos)作为单配位基配体并且采用Cs₂CO₃作为碱的报道的方法的应用范围似乎非常有限。

现在已经发现，所述缺点可以通过式I的芳基-1-炔类的直接的、催化的、温和的、多用途的和区域选择性的合成方法加以避免。

在双配位基配体、钯催化剂、碱和质子溶剂存在下，通过采用式II的芳基甲苯磺酸酯和式III的末端炔作为原料可以达到该目的。

双配位基配体的加入和质子溶剂的使用现在已经使得能够制备多种式I的取代的芳基-1-炔类。另外，现在已经不再需要在较长的时间内缓慢加入式III的炔成分。

发明内容