[发明专利]包含水溶性长春氟宁盐的稳定的药物组合物

说明书

本发明涉及固体、稳定的药物剂型的长春花生物碱的水溶性衍生 物，更特别是长春氟宁衍生物，名为长春氟宁双酒石酸盐，其适于口 服给药。

抗癌化学治疗最初使用静脉内的方法进行研发。支持这种给药途 径的论点是：

-更少的胃肠毒性，

-总的生物利用度，以及

-比口服途径潜在更低的患者内和患者之间的暴露变异量。

然而，静脉内途径存在许多会限制其使用的严重缺点：静脉通路 的发病率，中心静脉通路的可能并发症(感染、血栓形成)，外溢的 风险。

几年间，抗癌化学治疗的口服剂型由于为患者带来的真实利益而 被逐渐发展。进一步来说，药学经济考虑在选择治疗策略中变得越来 越重要，这也导致口服治疗的研发。

已经进行对适于癌症治疗和经口服途径给药的分子可能用途的多 种探索性研究，无论它们是否是已有的活性成分(例如：依托泊苷， 环磷酰胺和依达比星(idarubicine))，新合成的氟嘧啶的衍生物(例如： UFT，卡培他滨，S-1)，铂的衍生物(例如：JM-216)或长春花生物 碱(例如：长春瑞滨)

长春氟宁是长春碱和长春新碱家族的吲哚衍生物。

长春碱：R＝CH₃

长春新碱：R＝CHO

这些化合物，长春花(Catharanthus roseus)提取物，属于抗有丝 分裂的生物碱，并且已经用于癌症的化学治疗多年。由于从植物提取 得到这些衍生物很困难，因此几个研究组鉴定具有相同性质的新型物 质，并研发了其的半合成方法。这样，为了治疗癌症，已经生产和销 售了长春地辛(vindesine)和长春瑞滨(vinorebine)(Navelbine)。 这些化合物化学结构的主要特征是两个生物碱单体，即长春花碱和文 多林(vindoline)的组合。

长春地辛                             长春瑞滨

在制备长春瑞滨的新合成路线的研发过程中，在过酸介质中该化 合物的反应性致使对新分子的鉴定，即20′，20′-二氟-3′，4′-二氢长春瑞滨 或长春氟宁(WO95/03312)。在同一研究中，所述化合物的治疗优点 也被证实。

已经通过不同¹H-NMR和¹³C-NMR光谱方法研究长春氟宁的确切 构象(Magn.Reson.Chem.，2001，39，p.43-48)。所述研究针对溶液中 的长春氟宁双酒石酸盐(vinflunine ditartrate)进行。然而，所述盐具 有限制其固态稳定性的吸湿性，因而在工业生产中构成障碍。其以无 定形粉末固体的形式被分离得到，和必须在零下(在-15℃以下)且在 惰性气体环境下，例如在氮气或氩气下储藏。

因此，处理和储藏该化合物是精密的问题，改善固态物理稳定性 的任何形式都可以简化生产、贮存和包装过程。

目前可注射剂型处在研发的有利阶段(临床III期)。业已确定应 该研发用于家庭给药的口服剂型以便改善患者治疗的顺应性，其从可 注射剂型发展而来，且可以避免将时间花费在医院。

固体剂型应达到至少50％的绝对生物利用度，优选等同于溶液剂 型，除了低的个体差异(30％以下)。事实上活性成分的这种类型治疗 范围窄，但是其仍然存在大量未知数且可以在几打到数百毫克之间变 化。

在赋形剂的选择中，在活性成分的稳定性和生物利用度之间不得 不进行折衷。赋形剂必须确保后者同时不能对其体内分散性和快速利 用构成障碍。

此外，由于在工业范围将细胞毒性化合物加工成粉末剂型的处理， 对个体健康和对环境的风险提出另外必须被克服的问题。

因此，本发明的目的是发现一种在无需冷冻的贮存条件下具有至 少24个月贮存期的药物剂型。

本发明的长春氟宁双酒石酸盐的口服剂型是由用于压片或用于胶 囊的常规赋形剂(稀释剂、粘合剂，流动剂、崩解剂、润滑剂)组成 的固体剂型。令人惊奇地，这些剂型足够稳定，以在5℃下于密封包装 中贮存24个月。

因此，因为本发明的胶囊和片剂的口服剂型能够进行家中给药治 疗，本发明可能改善患者的舒适度。