[发明专利]氨酰基前体药物作为药物活性成分用于血栓栓塞病症

说明书

本申请涉及5-氯-N-({(5s)-3-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺的前体药物衍生物，它们的制备方法，它们用于疾病的治疗和/或预防的用途，以及它们用于制造药物的用途，该药物用于疾病的治疗和/或预防，尤其用于血栓栓塞病症的治疗和/或预防。

前体药物是在实际活性成分释放之前在活体内以酶促和/或化学方式发生单阶段或多阶段生物转化的活性成分的衍生物。通常使用前体药物残基以便改进基础活性成分的性能谱[P.Ettmayer等人，J.Med.Chem.47，2393(2004)]。为了实现最佳作用谱，在这方面有必要的是前体药物残基的设计以及所希望的释放机理与各活性成分、指标、作用位点和给药途径非常精确地协调。许多的药物是作为前体药物给药的，与基础的活性成分相比该前体药物具有改进的生物利用率，其例如通过改进物理化学性能谱，特别是改进溶解度、主动或被动吸收性质或组织特异性分布来实现。关于前体药物的广泛文献例子有：H.Bundgaard(Ed.)，Design of Prodrugs：Bioreversible derivatives for variousfunctional groups and chemical entities，Elsevier Science Publishers B.V.，1985。

5-氯-N-({(5S)-3-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺[化合物(A)]是丝氨酸蛋白酶因子Xa的口服有效的、直接的抑制剂，它在调节血液凝结时发挥重要的功能。噁唑烷酮目前作为血栓栓塞病症的防止和治疗用的可能的新活性药物成分正经历深入的临床检验[S.Roehrig等人，J.Med.Chem.48，5900(2005)]。

然而，化合物(A)在水和生理性介质中仅仅具有有限的溶解度，使得例如活性成分的静脉内给药变得困难。因此本发明的目的是确定化合物(A)的衍生物或前体药物，其在所提及的介质中具有改进的溶解度以及同时允许在给药之后在患者体内活性成分(A)的控制释放。

WO 2005/028473描述了噁唑烷酮的酰基氧基甲基氨基甲酸酯前体药物，其用于提高口服生物利用率。WO 01/00622公开了次黄嘌呤核苷-5’-单磷酸酯脱氢酶的氨基甲酸酯抑制剂的酰基前体药物。通过多阶段激活机理释放基础活性成分的噁唑烷酮的另一类型的酰胺前体药物已描述在WO 03/006440中。

本发明涉及通式(I)的化合物：

其中

R¹是氢或(C₁-C₄)-烷基，后者可以被羟基或(C₁-C₄)-烷氧基取代，

R²是氢或(C₁-C₄)-烷基，

和

L是(C₁-C₄)-链烷二基，其中一个CH₂基团可以被O原子替代，或是以下结构式的基团

其中

^*指连接到N原子的连接点，

R³是天然α-氨基酸或其同系物或异构体的侧基，

或

R³连接到R¹且两者一起形成(CH₂)₃-或(CH₂)₄-基团，

R⁴是氢或甲基，

R⁵是(C₁-C₄)-烷基，

和

R⁶是氢或(C₁-C₄)-烷基，

以及该化合物的盐，该化合物的溶剂化物和该化合物的盐的溶剂化物。