[发明专利]生产叔醇的方法

说明书

技术领域

本发明涉及式(I)的叔醇的生产方法

其中R¹为C_1-4烷基，Q为C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-8环烷基、芳基或杂芳基或者由任意两个或多个前述基团组成的有机部分，C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-8环烷基、芳基和杂芳基中的每一个可选地被一个或多个选自羟基、氟、氯、氨基、C_1-4烷氨基和二(C_1-4烷基)氨基的取代基所取代。

背景技术

在甲醇碳上具有两个低级烷基基团的叔醇是多种药物活性化合物的合成中有价值的中间体。例如，下式的(αS)-α-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-2-(1-羟基-1-甲基乙基)-苯丙醇

是被称为孟鲁司特(1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸)的药物活性化合物合成的关键中间体。

公知的叔醇合成是羧酸酯与两当量Grignard试剂的反应。然而，由于不想要的反应与该醇的形成竞争并导致了副产物的形成(特别是以烷基氯化镁作为Grignard试剂时)，其产率通常是不令人满意的。最近发现“接近无水的”活化三氯化铈对上述反应具有有益效果，这被假设为是由于对酮中间体的烯醇化的抑制(D.A.Conlon等人，Adv.Synth.Catal.2004，346，1307-1315)。已发现三氯化铈的含水量和活化方法及其结晶习性是非常关键的。此外，三氯化铈的活化较为冗长，且活化的三氯化铈在四氢呋喃等醚制溶剂中不易溶，这导致了不均相反应混合物。在上述盂鲁司特中间体的制备中，该起始原料(可作为一水合物获得)首先被小心干燥(例如，通过共沸蒸馏)，但是需要约5当量的甲基氯化镁，而非3当量的理论值(WO95/18107A1)。EP-A-1 759 765披露了式MX₃·z LiA的无水镧盐溶液，例如LaCl₃·2LiCl，及其在Grignard型反应(特别是与酮和亚胺的反应)中的用途。采用酮时，所述镧盐以等摩尔量使用，并得到了羧酸酯部分未受影响的实例。据称向该反应混合物中添加痕量水引发了镧盐的沉淀。

发明内容

本发明的一个目标是提供由羧酸酯和Grignard试剂制备叔醇的改良方法，即使使用氯化物形式的Grignard试剂且即使使用水合物形式的起始原料，该方法也能得到高产量的目标产物。该方法不应包括冗长的活化步骤、非均相反应混合物和麻烦的处理步骤。

申请人发现式(I)的叔醇

其中R¹为C_1-4烷基，Q为C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-8环烷基、芳基或杂芳基或者由任意两个或多个前述基团组成的有机部分，C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-8环烷基、芳基或杂芳基中的每一个可选地被一个或多个选自羟基、氟、氯、氨基、C_1-4烷氨基和二(C_1-4烷基)氨基的取代基所取代，可通过式(II)的羧酸酯

其中R为C_1-10烷基、芳基或芳基烷基，

与式(III)的Grignard试剂

R¹MgX(III)，

其中R¹如上述定义，而X为氯、溴或碘，

在醚制溶剂中三氯化镧和氯化锂存在下的反应制备得到。

此处和下文的术语“C_1-n烷基”应理解为表示包含1至n个碳原子的线性或支链化烷基基团。例如，术语“C_1-4烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。除了上述范例，术语“C_1-10烷基”包括例如戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。

术语“C_2-10烯基”包括具有2至10个碳原子和至少一个碳碳双键的线性或支链化烃基基团。