[发明专利]3-(咪唑基)-吡唑并[3,4-b]吡啶

说明书

相关申请的交叉引用 

本申请要求序列号为60/932,948的美国临时申请的权益，其内容通过引用整体并入本文。 

关于在联邦赞助的研究和开发下所作出的发明的权利的声明 

不适用 

发明背景 

本发明提供化合物、包含该化合物或其药学上可接受的盐中的一种或多种的药物组合物，其有效抑制各种趋化因子(例如，MIP-1α、白细胞诱素(leukotactin)、MPIF-1及RANTES)与CCR1受体的结合。作为CCR1受体的拮抗剂或调节剂，该化合物及组合物可用于治疗炎性及免疫病状及疾病。 

人类健康取决于身体检测并破坏可消耗来自个体的宝贵资源和/或诱发疾病的外来病原体的能力。免疫系统是身体的防御系统，其包括白细胞(leukocyte，white blood cell(WBC)：T淋巴细胞和B淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、粒细胞、NK细胞、肥大细胞、树突细胞及免疫源性细胞(例如，破骨细胞)、淋巴组织及淋巴管。为对抗感染，白细胞在整个身体中循环以检测病原体。一旦检测到病原体，先天免疫细胞且尤其细胞毒性T细胞募集至感染位点以破坏该病原体。趋化因子作为分子信标用于免疫细胞(例如，淋巴细胞、单核细胞及粒细胞)的募集及活化、存在病原体的位点的鉴别。 

尽管免疫系统调节病原体，但可产生某些不适当的趋化因子信号转导且其归因于炎性病症(例如，类风湿性关节炎、多发性硬化症及其它病症)的触发或持续。举例而言，在类风湿性关节炎中，聚集于骨关节中的失调趋化因子吸引且活化浸润性巨噬细胞及T-细胞。这些细胞的活性诱导滑膜细胞增殖，这至少部分地导致炎症且最终骨及软骨损失(参见DeVries，M.E.等人，Semin Immunol 11(2)：95-104(1999))。一些脱髓鞘病(例如，多发性硬化症)的特点是趋化因子介导的单核细胞/巨噬细胞及T细胞至中枢神经系统的募集(参见Kennedy等人，J.Clin.Immunol.19(5)：273-279(1999))。趋化因子将破坏性WBC募集至移植物已经暗示其随后的排斥。参见DeVries，M.E.等人，ibid。由于趋化因子在炎症及淋巴细胞发育中起关键作用，故特定操控其活性的能力对改善及延缓目前还没有满意治疗方法的疾病有巨大影响。此外，可将移植排斥降至最少而无昂贵的免疫抑制药物的普遍及复杂影响。 

趋化因子(40个以上的小肽(7-10kD)的群)连接主要表达于WBC或免疫源性细胞上的受体，并藉助G-蛋白-偶联信号转导级联发信号来介导其化学引诱物及化学刺激物功能。受体可结合一个以上的配体；例如，受体CCR1连接RANTES(调节活化正常T细胞表达)、MIP-1α(巨噬细胞炎性蛋白)、MPIF-1/CKβ8及白细胞诱素趋化因子(尤其具有较小亲和力者)。迄今为止，已得知24个趋化因子受体。免疫细胞上趋化因子的绝对数量、多配体结合受体、及不同受体谱允许紧密控制和特异性免疫应答。参见Rossi等人，Ann.Rev.Immunol.18(1)：217-242(2000)。趋化因子活性可藉助调节其相应受体来控制，这治疗相关炎性及免疫疾病且使得能够进行器官及组织移植。