[发明专利]新的抗微生物化合物、其合成及其用于治疗哺乳动物感染的应用

说明书

技术领域

本发明涉及新的苯并噻嗪衍生物及其作为抗菌剂在由细菌引起的哺乳动物 (人和动物)的感染性疾病特别是如由分枝杆菌(mycobacteria)引起的结核病(TB)和 麻风病的疾病中的应用。

背景技术

噻嗪酮、其衍生物以及其作为抗菌剂(特别是针对分枝杆菌(TB))的应用，已 经在例如AR 242567A1、AU 3704400A1、CA 1322551C1或EP 0245901B1 中公开。

众所周知，在全世界范围内，由对现有的治疗产生了抵抗性的分枝杆菌引起 的结核病感染迅速增加(B.R.Bloom，J.L.Murray，Tuberculosis：commentary on a reemergent killer.Science 1992，257，1055-1064)。非常危险的情况是产生了具有多重 耐药性(MDR)的分枝杆菌。其是对至少两种最具活性的结核病药物异烟肼和利福 平，并且对链霉素、吡嗪酰胺和乙胺丁醇具有耐药性的分枝杆菌。在一些国家， MDR-TB的比例已经高于20％。自从去年在南非诊断出首例XDR-TB(极高度耐药 性TB)以来，情况日趋严峻。现在XDR-TB已经遍布全球。引起XDR-TB的分枝 杆菌对一线TB药物利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇具有耐药性，并且还 对二线药物氟喹诺酮和氨基糖苷类具有耐药性(Nature Med.2007，13，295-298)。随 着TB疾病数量的广泛增加，其在世界范围内每年引起约2,000,000人死亡。

为了治疗如(TB)或麻风病的疾病，迫切需要具有新的作用机制的新药物，特 别是用于克服耐药性以及用于克服现有的药物的巨大副作用。

发明内容

本发明旨在产生具有抗分枝杆菌活性的新化合物，其作为潜在的结核病药物， 用于克服与耐药性及药物不耐性(drug intolerance)有关的问题。

具体实施方式

通过提供式I化合物实现了本发明的目的

其中，R¹和R²各自独立地为NO₂、NR⁷R⁸、NHOR⁹、COOR⁹、CN、CONR¹⁰R¹¹、 CHO、F、Cl、Br、SO₂NR¹²R¹³、低级烷氧基、OCF₃、单-、双-或三氟甲基；

R²和R⁴各自独立地为H、饱和的或不饱和的、直链的或支链的具有1-3个链成员 的脂肪烃基、F、Cl、Br、低级烷氧基；

R⁵为H、饱和的或不饱和的、卤代的或非卤代的、直链的或支链的具有1-7个链 成员的脂肪烃基；

R⁶为基团：

其中，X为饱和的或不饱和、卤代的或非卤代的、直链的或支链的具有1-5个链 成员的脂肪烃基，或

R⁵和R⁶一起表示以下二价基团，其中n为1-4：

R⁷-R¹³各自独立地为H、或者饱和的或不饱和的、卤代的或非卤代的、直链的或支 链的具有1-5个链成员的脂肪烃基、苯基、苄基、或R⁷和R⁸一起、R¹⁰和R¹¹一起、 R¹²和R¹³一起表示直链的或支链的具有1-7个链成员的二价脂肪烃基；

R¹⁴和R¹⁵各自独立地为H、直链的或支链的具有1-5个链成员的脂肪烃基、F、Cl、 Br、NO₂、NH₂、CF₃。

在优选的实施方案中，本发明涉及选自由以下化合物所组成的组中的式(I)的 化合物：

2-[4-(2-R¹⁴，5-R¹⁵-苯基)哌嗪-1-基]-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-1，3-苯并噻嗪-4-酮、