[发明专利]用于治疗雷特综合征和突触病症的IGF

说明书

相关申请

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2007年6月8日提交的美国临时申请60/933,738的权益，该临时申请的全部内容通过引用并入本文。

政府支持

本发明的一部分是在国立卫生研究院的政府支持(资助号RO1-CA087869和RO1-HD045022)下完成的。政府对本发明拥有某些权利。

技术领域

本发明涉及用于治疗雷特综合征(Rett Syndrome)以及其它突触功能和成熟之障碍的方法。

技术背景

雷特综合征(RTT)是一种与X染色体基因甲基CpG结合蛋白2(MeCP2)的突变相关的发育病症。MeCP2编码调节转录的蛋白质。其形成与甲基化基因序列结合的转录阻遏物复合物并诱导染色质凝聚。

雷特综合征患者几乎全部为女性，所述患者表现出与众不同的手部运动、脑生长减慢、语言和运动技能衰退、癫痫发作、认知障碍和智力迟钝。皮层结构相对保守，但是树突结构改变并且树突棘似乎在结构上不成熟。

已经建立了雷特综合征的小鼠模型(Chen等，Nat Genet.27(3)：327-31，2001；Guy等，Nat Genet.27(3)：322-6，2001；Shahbazian等，Neuron 35(2)：243-54，2002)。MeCP2敲除(KO)小鼠表现出运动和呼吸表型、较小的锥体神经元以及电生理异常，这表明突触和神经元不成熟。MeCP2截短突变导致运动和社交功能障碍、突触可塑性和记忆力的改变。

在满足一定条件下的MeCP2KO小鼠模型中MeCP2水平的恢复使运动功能恢复(Guy等，Science 315(5815)：1143-7，2007)。KO小鼠中BDNF表达增加可逆转运动和电生理表型(Chang等，Neuron49(3)：341-8，2006)。这些和其它数据表明，在小鼠模型中，突触仍然处于不成熟状态，进行合适的治疗(即便在发育后期)可重新恢复功能。

发明内容

强烈需要发现用于治疗雷特综合征和其它具有突触和神经元不成熟或突触可塑性改变的病症(例如孤独症谱系障碍)的新的和/或更好的可选择方法。

根据促进突触成熟的基因和分子可能恢复MeCP2KO小鼠的突触和行为功能这一假说，本申请人测定了胰岛素样生长因子(IGF1)或IGF1的肽片段(1-3)IGF-1(又称为甘氨酰-L-脯氨酰-L-谷氨酸，甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸以及GPE)，出乎意料地发现它们是用于恢复MeCP2

KO小鼠功能和人RTT治疗的可行的候选化合物。这两种分子和其它类似分子(例如也可以用在本发明中的(1-3)IGF-1类似物)可透过血脑屏障，因此可作为用于RTT和其它病症的小分子治疗剂进行全身施用。反之，较大的分子例如脑源性神经营养因子(BDNF)和大多数其它突触可塑性分子不能透过血脑屏障，因此需要直接进行脑输注，这在人中是不可行的。

根据本发明的一个方面，提供了用于治疗雷特综合征的方法。所述方法包括向需要此治疗的对象施用有效量的胰岛素样生长因子(IGF1)、(1-3)IGF-1和/或(1-3)IGF-1类似物来治疗所述对象。

在一些实施方案中，施用IGF1。优选地，所述IGF1是重组IGF1或人IGF1。在优选的实施方案中，所施用的IGF1的剂量是约0.1-10mg/kg/天，更优选是约0.1-2mg/kg/天。

在一些实施方案中，施用(1-3)IGF-1。在优选的实施方案中，所施用的(1-3)IGF-1的剂量是约0.1-100mg/kg/天，更优选是约6-20mg/kg/天。

在又一些实施方案中，施用(1-3)IGF-1类似物。优选地，所述(1-3)IGF-1类似物是Gly-Pro；Pro-Glu；(1-3)IGF-1替换类似物，其中Gly-Pro-Glu中的Gly被替换为Ala、Ser、Thr或Pro中的任一个，或者其中Gly-Pro-Glu中的Pro被替换为Ala、Ser、Thr或Gly中的任一个，或者其中Gly-Pro-Glu中的Glu被替换为Asn、Asp或Gln中的任一个；(1-3)IGF-1酰胺；硬脂酸(1-3)IGF-1；具有一个或两个D-氨基酸的(1-3)IGF-1类似物；或者具有一个或两个不可水解肽键的(1-3)IGF-1类似物。

在一些实施方案中，施用相关治疗分子。优选地，所述相关治疗分子是IGF-1促分泌素、生长激素或前体、生长激素促分泌素、生长激素释放肽或生长激素释放激素或类似物。

在所述方法的优选实施方案中，所述对象是人。