[发明专利]干粉药物

说明书

发明领域

本发明涉及干粉药物，特别涉及提供改善的吸入特性的药物。

发明背景

通常将可吸入药物配制成干粉并使用干粉吸入器(DPI)来传送。 它们通过嘴吸入并进入肺中。将药物预先装载至吸入器中，或填充至 胶囊中，例如，明胶胶囊或薄膜包装。可以在“Pharmaceutics-The science of dose form design”(制药学-剂型设计科学)，第二版， M.E.Aulton编辑，Churchill Livingston，2002，第31章)中找到 DPI的实例。

药物通常是用于治疗呼吸道疾病如哮喘和COPD的那些。合适药物 的实例包括抗过敏药(例如，色甘酸盐、酮替芬和奈多罗米)、抗炎 类固醇(例如，倍氯米松二丙酸盐、氟替卡松、布地奈德、氟尼缩松、 环索奈德、曲安奈德和糠酸莫米他松)；支气管扩张药，如：β₂-激 动剂(例如，非诺特罗、福莫特罗、吡布特罗、瑞普特罗、舒喘灵、 沙美特罗和特布他林)、非选择性β-刺激剂(例如，异丙基肾上腺素) 和黄嘌呤支气管扩张药(例如，茶碱、氨茶碱和胆茶碱)；和抗胆碱 药(例如，异丙托溴铵、氧托溴铵和噻托溴铵)。

使用常规技术(例如，喷磨机)将药物微粉化，以产生用于吸入 的合适粒径，其通常在5μm或更小直径范围内。由于它们的静电、内 聚和粘合的特性，通过微粉化产生的高能量颗粒易于具有差的流动性。 为了改善流动性，将药物与较大的惰性赋形剂的载体颗粒(通常为乳 糖)混合。粗粒载体通常具有数量级大于微粉化药物的粒径，通常为 20-100μm的直径。优选的载体是粗粒乳糖，优选具有63-90μm直径 的粒径。

吸入时，在吸入器中产生的湍气流引起载体颗粒和药物颗粒的解 聚作用。较大的载体颗粒对咽喉有影响，而一部分较小的药物颗粒被 带入呼吸道中。然而，必须在药物颗粒与载体的粘附之间找到平衡， 以提供合适的流动性和随后在吸入时药物从载体的解吸附作用。配方 设计师必须考虑所有因素，包括药物和载体两者的化学和物理(粒径、 形状、密度、表面粗糙度、硬度、含水量、堆积密度等)性质。在药 物呈现为包括两种或多种不同活性成分的组合产品的情况中，药物和 载体之间的相互作用进一步复杂化。此外，可吸入药物通常使用细粒 惰性颗粒，如细粒乳糖，以促进药物和载体的解聚作用。认为细粒载 体占据了载体表面上的结合位点，导致药物和粗粒载体之间较弱的相 互作用，其促进了解聚作用。

已经提出了几种方法来改善药物的传送。例如，已经提出吸入器 的改进来促进药物的解聚作用。例如，参见US6,871,646，US6,748,947 和US5,503,144。颗粒自身也是可以得到改进的，例如，改进形状或 表面光洁度。还提出了精确混合干粉制剂的方法，以改善药剂均匀性、 可靠性和分散性，参见WO2004/017918。

然而，本领域仍然需要进一步改善干粉药物的物理特性，特别是 改善FPF的技术。

因此，本发明提供了制备可吸入干粉药物的方法，其包括步骤： (i)基于空气动力学粒径将微粒活性成分分级，(ii)回收至少一个 级分的微粒活性成分和(iii)将回收的级分与载体混合，以提供可吸 入的干粉药物。

本发明还提供通过上述方法获得的可吸入干粉药物；以及含有微 粒活性成分和载体的可吸入干粉药物，其中将微粒活性成分基于空气 动力学粒径预先分级。

因此，本申请人发现了可以通过在配制前将药物分级来产生改进 的药物。分级在之前只是对于分析目的才考虑的技术。

现在将参考以下附图来描述本发明，其中图1表示了表4-15所列 样品的制备示意图。

本发明的方法包括提供微粒活性成分，其通常已经使用标准技术 微粉化。然后基于空气动力学粒径将药物分级，并将有限量的收集的 级分用于形成干粉药物。

通过将气流中的微粒药物带入合适的装置中来实现分级。将气溶 胶通过逐渐变细的喷射器和收集板。颗粒碰撞收集板并可以收集。医 学气溶胶的分级是公知技术，但迄今为止该技术只用于粒径分析。

已经研发了几种方法用于粒径的分析。可以使用如放射性标记这 样的技术来测定体内的微粒分布。然而，考虑到预测在患者体内的影 响，更常见地，使用体外方法来测量粒径。一种这样的技术包括使用 阶式碰撞取样器和空气采集器的分级。