[发明专利]制备包含奥卡西平的控释固体制剂的方法及由所述方法可获得的制剂

说明书

发明领域

本发明涉及制备奥卡西平控释固体口服药物制剂的方法，及由所述方法可获得的药物制剂。

引言

通常的迅速释放药物的药物形式不仅具有迅速的药理作用的优点，还具有一些缺点：

-在相同个体中血液水平波动的可变度，当活性成分的血浆浓度超过毒性水平时，有瞬间治疗剂量过量的可能性，接着是剂量不足的阶段，这期间活性成分的血浆浓度降至药理作用所需的最低浓度以下；

-每天超过一次的施用频率，将承担更高的患者不依从剂量的风险，因此负面地影响治疗效果。

部分为了克服这些缺点，已开发了该药物的缓释剂型，其延迟了活性成分达到所需药理作用的血浆水平的时间。但是，如果施用时间与达到活性血浆水平的间隔太长，这些剂型不能用于获得迅速的效果。

因此，为了获得迅速的药理作用而无上文提及的缺点，并且在相同的时间保持持续的药理作用，必须使用以上所述的两种释放剂型特性的组合，以在相同的时间提供：

-药物的迅速释放，以便迅速获得产生药理作用所需的活性药物血液浓度；

-活性成分血液水平波动的满意的降低；

-单剂量给药血液浓度活性足够长的时间段以覆盖整天，因此允许降低施用频率并促进了患者的完全依从性。

使药物从待调节的固体形式释放的主要因素是：

-固体形式的工艺特性，片剂的情况下诸如硬度、大小、形状等；

-活性成分的粒度特性，即不仅是活性成分结晶的粒度分布范围，还有相应的量；

-结晶形式；

-赋形剂的组成，及溶出促进剂和阻滞剂，以不同的百分数表示；

-颗粒或片剂的包衣。

确保相同生产批的药物单位之间以及不同批次之间恒定的生物利用度的关键因素是赋形剂或衣层的均匀分布，即使用的混合或胶囊化技术以及生产工艺。

因为这些赋形剂与活性成分相比通常以小的百分数存在，因此不总是易于实现完美的均匀的分布，这一因素非常重要。

现有技术

许多涉及控释制剂的专利已努力实现上文所述的目的。

当前专业化市场上包含奥卡西平的固体口服制剂，按照标签上的说明和使用说明书，必须在用餐期间或之后用液体服用，以促进胃中的吸收。这些制剂提供了迅速的完全的释放和每个剂量单位范围在300至600mg的高剂量。可通过不在空腹服用药物避免诸如恶心和呕吐的副作用。

含奥卡西平的控释制剂最近已有专利，其同时保持了迅速、完全的释放，亦可在空腹时服用。

如果比较饱腹和空腹的患者AUC之间的比例，单剂量后这些数值落在0.8和1.25之间的区间。

相似地，如果比较单剂量后饱腹和空腹患者Cmax值之间的比例，其落入0.7和1.43之间。

这些制剂特征为奥卡西平的含量在每个剂量单位300至600mg之间，每日服用一次，30分钟后体外溶出率至少90％。

最新近获得专利的奥卡西平固体口服剂型包含大量组分的混合物，全部通过固态成分混合获得；释放抗癫痫药物的以不同方式包衣的片剂，是由所述形式通过直接压片或制粒并在压片机上压片得到的。

WO 95/29665提供了癫痫治疗的片剂形式的固体口服药物形式，其中药物释放是以渗透、扩散、生物溶蚀和离子交换原理的基础上受控的，有特定的生物利用度。片剂是通过活性成分与适宜的赋形剂混合和制粒制备的，然后将得到的片剂包衣。

WO 98/35681提供了奥卡西平的控释形式，其中活性成分被微粉化，与适宜的赋形剂混合，干法或湿法制粒，并压片。然后对片剂进行膜包衣，以获得药物的控制释放。

WO 01/32183公开了片剂形式，其中活性成分在非常短的时间释放(体外30分钟90％)以防止胃部障碍。另外，通过在固态下将活性成分与适宜的赋形剂混合，并得到特别包衣的片剂。但是实践中，当给饱腹的或刚吃完饭的患者服用时，该制剂有呕吐的副作用。

US005472714A公开了获得双层片的方法，其中产品破坏的形成得到防止。

发明的描述

本发明涉及奥卡西平控释固体口服药物制剂的制备方法，其包括：

a)将奥卡西平与单、二、和三甘油酯混合物溶解在水混溶的有机溶剂乙醇、甲醇、二噁烷、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中；

b)将水不溶性赋形剂的水混悬液加至a)得到的溶液中；

c)将任何水溶性赋形剂加至b)得到的湿沉淀中，并将得到的混合物制粒；

d)压片或将c)中得到的颗粒分布在药物施用形式中。

本发明亦涉及由所述方法获得的奥卡西平制剂。