[发明专利]制造阿立哌唑悬浮液和冻干制剂的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制造阿立哌唑(aripiprazole)悬浮液的方法、以及 一种制造冻干制剂的方法。

背景技术

阿立哌唑是一种公知的作为非典型的抗精神病剂的药物。对于阿 立哌唑的给药，已提出使用阿立哌唑水悬浮液作为可注射制剂。具体 地，通过将平均粒径为约1至约10μm的阿立哌唑悬浮在水性载体中 而获得的悬浮液，已知具有优异的缓释特性和生物利用度(专利文件 3)。

在现有技术中，在商业生产水平，将散装(bulk)阿立哌唑无菌粉 碎是很困难的。例如，使用湿磨中广泛使用的陶瓷珠的球磨法具有以 下问题：珠摩擦可造成污染；另外，能够在线(in-line)灭菌的球磨机 目前基本上没有商业化。

此外，球磨粉碎法可能涉及短路(short-pass)的问题，其中一些 大颗粒可能从珠子滑过。如专利文件4中所示，优选使用具有所需的 小粒径的散装阿立哌唑，优选具有约100μm或更小的平均粒径，更优 选约95％的晶体的粒径小于100μm且具有窄粒径分布。然而，此平均 粒径为约100μm或更小的散装阿立哌唑的生产需要特殊的结晶技术， 如冲击射流结晶(impinging jet crystallization)法，如专利文件4中所 述。

另一方面，可使用高压均质器进行粒径缩小；然而，当平均粒径 为100μm以上的阿立哌唑的10％悬浮液用高压均质器粉碎时，在生产 线中发生堵塞，妨碍了粉碎作用。因此，需要使用优选具有100μm或 更小的平均粒径的阿立哌唑。

然而，将此平均粒径为约100μm或更小的阿立哌唑悬浮在载体溶 液中伴随着发泡。因此，为了制备均匀悬浮液，必须在真空下混合(参 见专利文件3，实施例1和段落0089)。

当在真空下进行混合时，可能导入外界空气，需要一些措施来防 止外界环境的污染。需要在此方面进行改良。

专利文件1公开了含有水溶性差的药物的小颗粒的制备方法，包 括以下步骤：

(a)在不含少有机溶剂的条件下，在水溶性差的药物的熔点或之 上的第一温度范围内，在高剪切力下将水溶性差的药物与一种或多种 表面活性物质在水性载体中混合，以形成含有药物的加热的悬浮液， 其中药物是熔融的；

(b)将加热的悬浮液在第一压力范围和第一温度范围内匀化以形 成含有药物的加热的匀浆，其中药物是熔融的；

(c)将加热的匀浆冷却至在水溶性差的药物的熔化温度之下的第 二温度范围以形成暂时稳定的、冷却的含有药物的匀浆；

(d)在药物的熔点之下的第二温度范围和第二压力范围内，对冷 却的匀浆施加颗粒稳定高能工艺，以形成含有药物的稳定小颗粒的冷 却分散液；以及

(e)将冷却分散液干燥以形成含有水溶性差的药物的干燥小颗 粒。

然而，在专利文件1的方法中，在比药物的熔点高的温度下加热 制备乳液是必要的，并且在保持晶型方面存在问题。

专利文件2公开了一种通过加入预定量的油性成分(脂肪)、乳化 剂和环糊精的组合对水溶性差的化合物有效增溶或分散的手段。其教 导了使用高速搅拌机(homomixer)用于粗乳化，以及使用高压均质器 或超声均质器用于细乳化。然而，在专利文件2中，被增溶或分散的 含有水溶性差的化合物的组合物采取了脂肪乳液的形式，而不是水性 悬浮液。

专利文件3公开了一种用于制备无菌冻干制剂的方法，包括以下 步骤：

(a)制备具有所需粒径分布的无菌散装阿立哌唑；

(b)制备用于无菌散装阿立哌唑的无菌载体；

(c)将无菌阿立哌唑与无菌载体混合以形成包括无菌固体混合物 的无菌初级悬浮液；

(d)通过例如无菌湿磨法将无菌初级悬浮液中的无菌固体混合物 的平均粒径减小至约1至约100μm的范围，尤其是约1至10的μm的 范围，以形成无菌的最终悬浮液；以及

(e)将无菌的最终悬浮液冻干以形成冻干制剂。

其教导了湿球磨法优选作为步骤(d)中的无菌湿磨工序。

非专利文件1公开了微射流均质机(microfluidizer)与减少平均粒 径的其它方法相比具有两个优点：最终产品没有污染，且生成易于大 规模化。

专利文件1：日本未审查的专利公开第2003-531162号

专利文件2：日本未审查的专利公开第2005-22989号