[发明专利]制备伏立康唑的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备伏立康唑的新方法。

背景技术

伏立康唑，即具有式(I)结构的(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，是一种用于防止或治疗真菌感染，例如由念珠菌属、毛癣菌属、小孢子菌属或表皮癣菌属引起的人体局部真菌感染，由白色念珠菌(例如真菌性口炎和念珠菌病)引起的粘膜感染和由曲霉属引起的全身真菌感染的抗真菌药。

伏立康唑具有两个非对称碳原子，因此其制备涉及4个立体异构体(即两个非对映体对的对映体)，所述制备通常通过如下方法进行：a)分离具有(2R，3S)和(2S，3R)构型的对映体对，然后b)使用光学活性酸(例如R-(-)-10-樟脑磺酸)分离(2R，3S)-立体异构体。在碱性条件下结构的特殊性和不稳定性使得伏立康唑的立体选择性合成较难。

迄今为止，仅报道了两种制备伏立康唑的方法。一种基于使用有机锂盐的偶联反应，另一种基于雷福尔马茨基型(Reformatsky-type)偶联反应。

例如，韩国专利No.1993-0011039和欧洲专利No.0,440,372公开了通过如下方式制备所需对映体对的方法(如反应图式A所示)：a)在-70℃至-50℃下向1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮中加入4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶的有机锂衍生物以获得对映体混合物，以及b)通过色谱法分离所需的对映体。

反应图式A

但是，使用如LDA或NaHMDS的强碱的该偶联反应生成无立体选择性的摩尔比为1.1∶1的(2R，3S)/(2S，3R)和(2R，3R)/(2S，3S)非对映体，且所需的(2R，3S)/(2S，3R)对映体对仅以12％至25％的产率分离。此外，由于所需的在-78℃下的无水条件，因此在反应中所用的锂盐难以应用于大量生产。

PCT公布No.WO 2006/065726公开了一种通过重复反应图式A的步骤(除了使用不同的溶剂)制备所需对映体对的方法(如反应图式B所示)。

反应图式B

但是，尽管该反应具有能够通过结晶分离所需对映体对的优点，但其受到与反应图式A有关的相同问题的阻碍，且所需对映体对的产率仅为26％。

为了解决该问题，如反应图式C中所示，韩国专利公布No.1999-0036174和美国专利No.6,586,594B1公开了通过进行雷福尔马茨基型反应以提高立体选择性和产率，然后在钯催化剂的存在下还原性地除去氯取代基从而制备伏立康唑的方法。

反应图式C

在该反应中，(2R，3S)/(2S，3R)-和(2R，3R)/(2S，3S)-对映体对以摩尔比9∶1形成，分离出的伏立康唑氢氯化物的产率高达65％。但是，用作起始原料的嘧啶衍生物在保持未反应时难以被除去，这导致产品纯度下降。

此外，文献([Organic Process Research & Development 2001，5，28-36]，Pfizer Inc.)教导了嘧啶衍生物的氯取代基不利地影响偶联反应模式，如反应图式D和表1所示。

反应图式D

表1

韩国专利公布No.1999-0036174的实施例1(参见反应图式C)显示，(2R，3S)/(2S，3R)-和(2R，3R)/(2S，3S)-对映体对以10∶1的摩尔比获得，但是产物混合物包含式(IV)的未反应化合物(7％)和疑为式(XI)的化合物的未知副产物(14％)。因此，反应图式C的步骤得到不纯的产物混合物，通过再结晶分离出的所需产物的产率仅为40-45％。

发明内容

因此，本发明的一个目的是提供一种以高产率制备光学纯伏立康唑的改进方法。

本发明的一个方面提供一种制备式(I)的伏立康唑的方法，该方法包括如下步骤：

a)使得式(IV)的化合物与式(V)的化合物进行雷福尔马茨基型偶联反应以获得为(2R，3S)/(2S，3R)-对映体对的式(III)的化合物；

b)从式(III)的化合物中除去巯基衍生物以获得式(II)的外消旋伏立康唑；以及

c)使用光学活性酸通过旋光拆分分离出式(II)的化合物。

其中，