[发明专利]用于β-内酰胺化合物的硅烷基化的方法

说明书

本发明涉及用于对β-内酰胺化合物进行硅烷基化的方法，涉及用于生 产半合成β-内酰胺抗生素的方法，还涉及氯化铵在β-内酰胺化合物的硅烷 基化方法中的用途。

半合成β-内酰胺抗生素(SSA’s)是从β-内酰胺中间产物(例如6-氨基 青霉烷酸(6-APA)、7-氨基-脱乙酰氧基-头孢烷酸(7-ADCA)、7-氨基头孢烷 酸(7-ACA)和7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧化物(7-ACCA)、7-氨基-3-[(Z/E)-1- 丙烯-1-基]-3-头孢烯-4-羧化物(7-PACA)等等)开始，以工业规模被生产 的。

通过将想要的侧链偶合至6-APA分子的6-氨基，来获得半合成青霉素 (SSP’s)。公知的SSP’s是阿莫西林(羟苯基甘氨酰-6-APA)和氨苄西林 (苯基甘氨酰-6-APA)。类似地，通过将想要的侧链偶合至7-ADCA、7- ACA、7-ACCA、7-PACA或其它中间产物的7-氨基，获得半合成头孢菌 素(SSC’s)。公知的SSC’s是头孢氨苄(苯基甘氨酰-7-ADCA)、头孢羟氨 苄(羟苯基甘氨酰-7-ADCA)、头孢雷定(二氢苯基甘氨酰-7-ADCA)、 头孢克洛(苯基甘氨酰-7-ACCA)和头孢丙烯(羟苯基甘氨酰-7- PACA)。

想要的侧链与β-内酰胺中间产物的偶合传统上使用化学合成在有机溶 剂体系中进行，并且现在仍在使用；最近开发了在水性体系中使用合适的 酰基转移酶的酶促偶合方法。

在使用化学合成SSA的方法中，通常第一步对相应的β-内酰胺中间产 物进行硅烷基化，从而保护相应的β-内酰胺中间产物中存在的游离羧基， 并提高β-内酰胺中间产物在有机溶剂体系中的溶解度。在用于将侧链化学 偶合至β-内酰胺中间产物上的大部分有机溶剂体系中，β-内酰胺中间产物 是不溶的，而经硅烷基化的衍生物具有高得多的溶解度。在6-APA中，该 羧基位于5-元环的3-位上，而在头孢菌素的中间产物(例如7-ADCA、7- ADA、7-ACCA、7-PACA等等)中，相应的羧基位于6-元环的4-位上。

GB 1,073,530(1967)公开了某些硅烷基氯化物或胺在于有机溶剂体系 中制造经硅烷基化的头孢菌素中间产物的方法中的用途。这一方法在可高 至170℃的温度下进行，并需要通过蒸馏去除副产物。US 3,694,437(1972) 公开了在基本无水的、疏质子的液体溶剂中，在-50℃到+50℃的温度下， 同时使用硅烷基酰胺化合物对若干头孢菌素中间产物例如7-ADCA和7- ACA的硅烷基化。日本专利52-59296(1979)公开了一种用于合成阿莫西林 的方法，其中在无水乙酸酯溶剂(例如乙酸乙酯、乙酸丙酯等等)中使用 若干硅烷基化-酰胺化合物对6-APA进行硅烷基化。该方法具有约50℃的 最适反应温度，并且反应在0.5-1.5小时内完成。US 4,358,588(1982)公开 了一种用于制备头孢烷酸化合物的方法，其中7-ADCA的硅烷基化反应在 添加了相对小体积共溶剂(例如双极疏质子溶剂)的惰性不与水混溶的溶 剂中或惰性与水混溶的溶剂(例如乙腈)中进行。US 4,358,588教导了存 在叔胺或其它化合物例如三甲基硅烷基乙酰胺、N，N-双-三甲基硅烷基乙酰 胺、六甲基二硅氮烷和N，N-双-三甲基硅烷基尿素时三甲基氯硅烷 (trimethylchlorosilane，TMCS)作为硅烷基化剂的用途。US 4,504,657(1985) 描述了一种用于生产头孢羟氨苄一水合物的方法，其中在惰性的、基本无 水的疏质子溶剂(例如亚甲基氯化物、四氢呋喃、氯仿、四氯乙烷、硝基 甲烷、苯、二乙基醚)中将7-ADCA硅烷基化。使用三甲基氯硅烷作为硅 烷基化剂时，反应必须在存在酸(HCl)受体例如氮碱(例如三乙胺、二甲 胺、喹啉、卢剔啶、吡啶)时进行。使用硅氮烷作为硅烷基化剂时，通过 加热硅氮烷和7-ADCA便利地进行反应步骤，从而馏出作为反应副产物形 成的氨或胺衍生物。在US 5,142,043(1992)中，通过在沸点超过100℃的 溶剂(例如沸点110.6℃的甲苯和沸点138.4℃的二甲苯)中回流进行硅 烷基化步骤时，以高产率获得通过7-ADCA的硅烷基化制备的头孢氨苄一 水合物，并且其具有提高的纯度。在这些高温下，不需要用于硅烷基化反 应的催化剂(例如糖精)。相反，在更低的温度(例如90℃的甲苯中或沸 点仅40℃的二氯甲烷中)下需要催化剂。WO96/16067(1996)和US 5,998,610(1999)描述了在某些羧酸酯中对6-APA和7-ADCA硅烷基化的方 法。WO96/16067公开了常用于7-ADCA或6-APA的硅烷基化的许多硅烷 基化剂；包括硅烷，例如三氯硅烷或烷基硅烷，例如三烷基一氯硅烷，例 如三甲基氯硅烷，二烷基二氯硅烷；硅烷基化的酰胺，例如双硅烷基乙酰 胺，例如N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺、N，N′-双-三甲基硅烷基丙二酸酰 胺、N，N′-双-三甲基硅烷基琥珀酸酰胺、N-甲基-N-三甲基硅烷基三氟乙酰 胺；N，N′-双三甲基硅烷基丙二酸二酰胺、N，N′-双三甲基硅烷基琥珀酸二 酰胺；硅烷基化的尿素，例如双硅烷基尿素，例如N，N-双(三甲基硅烷基) 尿素、六甲基-二硅氮烷。在WO96/16067的方法中可以使用催化剂，但其 并非绝对必需。提到的合适催化剂是胺，尤其是三烷基胺；酰胺，例如环 状酰胺，例如糖精；酸性催化剂，例如有机酸例如三氯乙酸、三氟乙酸、 草酸、对甲苯磺酸，或无机酸例如盐酸、硫酸；或盐，例如硫酸铵、乙酸 钾。为了生产水含量在4-5％范围内的头孢羟氨苄，WO2004/035593公开 了：作为第一步骤，使用TMCS和六甲基二硅氮烷作为烷基化剂在二氯甲 烷中对7-ADCA硅烷基化，同时将混合物于38-46℃搅拌120-130分钟。 为了制备多种7-氨基(对羟苯基甘氨酰基)头孢烯化合物，WO2004/083172 公开了：作为第一步骤，在所述反应条件下惰性的溶剂中，用硅烷基化剂 对相应的头孢菌素中间产物例如7-ADCA硅烷基化。硅烷基化剂的例子包 括单硅烷基化或双硅烷基化的酰胺，例如N，0-双-(三甲基硅烷基)-乙酰胺 (BSA)、N-甲基-N-三甲基硅烷基乙酰胺(MSA)；硅烷基化的尿素，例如N， N′-双-(三甲基硅烷基)尿素(BSU)；或硅氮烷例如1 1 3，3，3-六甲基二硅氮烷 (HMDS)，其与卤素硅烷(例如三甲基氯硅烷、二甲基二氯硅烷)或胺 (例如三乙胺、叔辛胺)组合。