[发明专利]作为TAAR1配体的吡啶甲酰胺和苯甲酰胺衍生物

说明书

本发明涉及下式化合物或者其药学上适当的酸加成盐：

其中：

R¹为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷基、-O-(CH₂)_p-芳基或芳基；

R²为卤素、卤素取代的低级烷基、NR’R”、-(CH₂)_p-杂芳基，或者为-O-杂环烷基，其中杂芳基或杂环烷基上的取代基为低级烷基；

R’/R”彼此独立为氢、-(CH₂)_p-O-低级烷基、-(CH₂)_p-任选取代的芳基、-(CH₂)_p-杂芳基、-(CH₂)_p-杂环烷基，

或者R’和R”可以与它们所连接的N原子一起形成杂环烷基，该杂环烷基任选被下列基团取代：低级烷基、-CH₂-环烷基、-S(O)₂CH₃、-(CH₂)_p-O-低级烷基或取代的芳基，其中芳基上的取代基为低级烷基或低级烷氧基；

W为苯基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、吡啶-2-基、吡啶-3--基、吡啶-4-基、吲哚基或环烷基；

L为-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-或-CH₂CH₂CH₂-；

X为N或CH；

n为1或2；当n为2时，R¹可以是相同或不同的；

o为1或2；当o为2时，R²可以是相同或不同的；

p为0、1、2或3，

但是不包括下列化合物：

6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-苯乙基-烟酰胺(CAS 199478-31-4)，

N-(3，4-二氯代-苄基)-3-氟-苯甲酰胺(CAS 424815-98-5)，

N-(4-氯代-苄基)-3-氟-苯甲酰胺(CAS 544661-83-8)，

N-(3-氯代-苄基)-3-氟-苯甲酰胺(CAS 796051-07-5)，和

N-苯乙基-6-苯基氨基-烟酰胺(CAS 571913-74-1)。

本发明包括所有的外消旋混合物、所有其相应的对映体和/或光学异构体。

已经发现，式(I)化合物对痕量的胺结合受体(trace amine associatedreceptors(TAARs))具有良好的亲和性，特别是TAAR1。

所述化合物可以用于治疗抑郁症、焦虑症、双相障碍、注意力缺失过动症(ADHD)、压力相关性疾病、精神性疾病例如精神分裂症、神经性疾病例如帕金森病、神经退行性疾病例如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、药物滥用和代谢性疾病例如饮食性疾病、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和吸收疾病、体温动态平衡疾病和障碍、睡眠和昼夜节律疾病以及心血管疾病。

典型的生物胺类(血清素、去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、组胺)作为神经递质在中枢和外周神经系统中起到了重要作用[1]。它们的合成和储存以及它们的降解和释放后的再摄取是被密切调控的。已经知道，生物胺水平的平衡对多种病理条件下脑功能的改变负有责任[2-5]。第二类内源性胺化合物，即所谓的痕量胺(TAs)，与典型生物胺在结构、代谢和亚细胞定位方面具有显著的重叠。TAs包括p-酪胺、β-苯乙胺、色胺和羟苯乙醇胺，它们通常以较典型生物胺低的水平存在于哺乳动物神经系统中[6]。

它们的失调与各种精神性疾病有关，例如精神分裂症和抑郁症[7]，也与其它疾病有关，例如注意力缺失过动症、偏头痛、帕金森病、药物滥用和饮食性疾病[8，9]。