[发明专利]作为5-羟色胺能调节剂的1,2,4-三唑衍生物

说明书

本发明涉及新的5-羟色胺(5-HT)受体激动剂化合物，本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物在治疗与5-HT作用相关的病症中的用途。 

5-HT_1A受体是5-HT受体亚型，其是包含421个氨基酸的蛋白质，分子量为约42,000道尔顿。5-HT_1A受体位于中缝核的突触前，在该部位它们用作胞体自身受体以抑制5-HT神经元的发放速率，其也位于边缘区和皮层区的突触后，在该部位其也减弱发放活性。近来的研究已经证明5-HT_1A激动剂和部分激动剂与治疗焦虑和抑郁特别相关。 

近来，主要的5-HT_1A激动剂是阿扎哌隆类(azapirones)，例如丁螺环酮(公开于US 4,182,763)、吉哌隆、扎螺酮、伊沙匹隆和坦度螺酮。但是，它们除了具有显而易见的功效外，这些化合物可以引起不希望的副作用，例如头晕、疲劳、恶心、神经质、轻度头痛和多动。另外，阿扎哌隆类也具有快速代谢的性质，这引起非常短的消除半衰期(～2-3小时)，其需要每日两次的剂量方案。 

另外，US 4,487,773公开了具有抗抑郁性质的苯氧基烷基取代的-1，2，4-三唑酮类(包括5-[3-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丙基]-4-乙基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮，其作为中间体描述)，并且WO 2004/069794公开了芳基哌嗪基磺酰胺化合物以及它们在治疗疾病包括那些直接或间接由5-HT受体介导的疾病中的用途。Khadse，B.G.等人(1976)Bull Haff Instt 4(2)，1-4公开了3-巯基-4-(对-氯苯基)-5[N-(对-氯苯基)-N-哌嗪子基甲基]-1，2，4-三唑，其是抗菌剂的实例。 

Papakonstantinou-Garoufalia，S.S.等人(1998)J.Pharm.Pharmacol.50，117-124公开了4-(2，4-二氯苯基)-5-[[4-(4-硝基苯基-1-哌嗪基]甲基]-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇、4-(2，4-二氯苯基)-5-[[4-(4-甲氧基苯基-1-哌嗪基]甲基]-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇和4-(2，4-二氯苯基)-5-[[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌 嗪基]甲基]-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇，它们作为潜在的抗病毒剂。 

某些三唑酮中间体也列于化学文摘数据库，但没有相关参考文献或用途，例如：2，4-二氢-5-[2-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-4-苯基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮(CAS登记号：RN 418780-84-4)；5-[2-[4-氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]-2，4-二氢-4-苯基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮(CAS登记号：418785-15-6)和5-[[4-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基]甲基-2，4-二氢-4-苯基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮(CAS登记号：338979-15-0)。 

因此，本发明的一个目的是提供进一步的5-HT_1A激动剂化合物。 

根据本发明的第一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物； 

其中 

每个R₁独立地表示卤素、-CF₃、-NO₂、C_1-6烷氧基、-NR₆COR₇或-NR₆SO₂R₇； 

m表示整数1至2，以便当m表示2时，所述的R₁基团不都是-NR₆COR₇或者不都是-NR₆SO₂R₇或者不都是-NO₂； 

R₂表示C_1-6烷基、芳基或C_3-8环烷基，其中所述的芳基可以任选被一个或多个(例如1或2个)R₈取代基取代； 

R₃、R₄、R₅、R₆和R₇独立地表示氢或C_1-6烷基；