[发明专利]((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯二盐酸盐的晶型

说明书

相关申请的交叉引用

技术领域

本申请要求2007年8月8日提交的美国临时申请序列号60/954,592 的优先权。

本发明一般性地涉及((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧 羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪 唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯二盐酸盐的晶型。 本发明还一般性地涉及包含该晶型的药物组合物，以及使用该晶型治疗 丙型肝炎病毒(HCV)的方法以及获得这种晶型的方法。

背景技术

丙型肝炎病毒(HCV)是一种主要人类病原体，全世界估计1.7亿人 感染丙型肝炎病毒，约为1型人类免疫缺陷性病毒感染人数的5倍。这 些HCV感染个体中的相当大部分发展为严重的进行性肝疾病，包括肝 硬化和肝细胞癌。

目前最有效的HCV疗法使用α-干扰素和利巴韦林(ribavirin)的联 合，导致在40％的患者中持续有效。最新的临床结果证明，作为单一疗 法，聚乙二醇化的(pegylated)α-干扰素要优于未改性的α-干扰素。然而， 即便采用包含聚乙二醇化的α-干扰素和利巴韦林的联合的实验性治疗 方案，仍然有相当大部分的患者对病毒载量没有持续减少。因此，存在 明显的和未被满足的需求，以开发用于治疗HCV感染的有效疗法。

发明内容

化合物((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3- 甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡 咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯用于治疗HCV感染。由于在结 晶这种化合物方面存在困难，形成纯产物还不可再现。现已发现，式(I) 表示的二盐酸盐，其在本文中被称为化合物(I)，可以重复地被结晶成一 种具体的多晶型物，在本文中被称为N-2晶型，其能提供高的水溶解性 和优异的纯化能力。

化合物(I)

在第一方面，本发明的公开内容提供了下式化合物的N-2晶型：

在第二方面，本发明的公开内容提供了下式化合物的N-2晶型：

其特征在于，其具有下列单位晶胞参数：

晶胞尺寸：

α＝74.132度

β＝84.132度

γ＝70.646度

空间群P1

分子/单位晶胞1

其中所述晶型的测量是在约20℃至约25℃的温度下进行的。

在第三方面，本发明的公开内容提供了下式化合物的N-2晶型：

其特征在于，在所述单位晶胞内的分数原子坐标列于表3中。

在第四方面，本发明的公开提供了内容下式化合物的N-2晶型：

其在约20℃至约25℃之间的温度，在粉末X-射线衍射图案中具有下列 特征峰，处于10.3±0.1，12.4±0.1，12.8±0.1，13.3±0.1，13.6±0.1，15.5 ±0.1，20.3±0.1，21.2±0.1，22.4±0.1，22.7±0.1和23.7±0.1的2θ的值 处，基于用具有旋转毛细管的衍射仪(CuKα)收集的高质量图案，其中2θ 用NIST其它适宜标准品进行校准。

在第五方面，本发明的公开内容提供了下式化合物的N-2晶型：

其特征在于，其具有下列一个或多个：

a)具有基本上等于下列的参数的单位晶胞：

晶胞尺寸：

α＝74.132度

β＝84.132度

γ＝70.646度

空间群P1

分子/单位晶胞  1

其中所述晶型的测量是在约20℃至约25℃的温度下进行的；