[发明专利]包含SGLT2抑制剂与DPP-IV抑制剂的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及药物组合物，其包含如下文所述的SGLT2抑制剂与如下文所指定的DPP IV抑制剂，该药物组合物适于治疗或预防选自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖受损及高血糖中的一种或多种的病症。

而且，本发明涉及在有此需要的患者中的下列方法：

-预防、减缓发展、延迟或治疗代谢病；

-改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血红蛋白HbAlc；

-预防、减缓、延迟或逆转自葡萄糖耐量降低、空腹血糖受损、胰岛素抵抗和/或自代谢综合征至II型糖尿病的发展；

-预防、减缓发展、延迟或治疗选自糖尿病并发症的病症或障碍；

-降低体重或预防体重增加或促进体重降低；

-预防或治疗胰腺β细胞退化和/或改善和/或恢复胰腺β细胞功能和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能；

-预防、减缓、延迟或治疗由肝脏脂肪异常累积而引起的疾病或病症；

-维持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗，

其特征在于组合或交替给药如下文所定义的SGLT2抑制剂与如下文所定义的DPP IV抑制剂。

另外，本发明涉及如下文所定义的SGLT2抑制剂在制备用于在上下文所述的方法中使用的药物中的用途。

另外，本发明涉及如下文所定义的DPP IV抑制剂在制备用于在上下文所述的方法中使用的药物中的用途。

本发明也涉及本发明的药物组合物在制备用于在上下文所述的方法中使用的药物中的用途。

发明背景

专利申请EP 1 329 456A1、WO 03/099836、WO 2006/034489、EP 1783122A1和EP 1553094 A1中，公开了对钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT2具有抑制活性的新化合物。因此，该化合物被描述为适于用作尿糖排出的诱导剂及糖尿病治疗药物。

在其他机制中，葡萄糖的肾脏过滤及再摄取有助于稳定态的血浆葡萄糖浓度，且因此可用作抗糖尿病的靶标。经肾脏上皮细胞过滤的葡萄糖的再摄取通过位于肾小管的刷状缘膜(brush-border membranes)中的钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)沿钠梯度进行⁽¹⁾。存在在其表达方式以及物理化学特性上不同的至少3种SGLT亚型⁽²⁾。SGLT2仅在肾脏中表达⁽³⁾，而SGLT1另外在如肠、结肠、骨骼肌及心肌的其他组织中表达^(4，5)。已发现SGLT3为肠间质细胞中不具有任何转运功能的葡萄糖感受器⁽⁶⁾。可能地，其他相关但并非特征性基因可能还有助于肾脏葡萄糖再摄取^(7，8，9)。在正常血糖值下，葡萄糖完全由肾脏中的SGLT重吸收，而肾脏的再摄取能力在高于10mM的葡萄糖浓度下是饱和的，从而导致糖尿(“糖尿病”)。此临界浓度可通过SGLT2抑制来降低。在使用SGLT抑制剂根皮苷的实验中，已显示出SGLT抑制作用将部分抑制葡萄糖自肾小球滤液进入血液中的再摄取，从而引起血糖浓度降低并引起糖尿^(10，11)。

(1)Wright，E.M.(2001)Am.J.Renal Physiol.280，F10-F18；

(2)Wright，E.M.等人，(2004)Pflugers Arch.447(5)：510-8；

(3)You，G.等人，(1995)J.Biol.Chem.270(49)29365-29371；

(4)Pajor AM，Wright E M(1992)J.Biol.Chem.267(6)：3557-3560；

(5)Zhou，L.等人，(2003)J.Cell.Biochem.90：339-346；

(6)Diez-Sampedro，A.等人，(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100(20)，11753-11758；

(7)Tabatabai，N.M.(2003)Kidney Int.64，1320-1330；

(8)Curtis，R.A.J.(2003)US Patent Appl.2003/0054453；