[发明专利]用作烟碱型乙酰胆碱受体配体的新颖的1,4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及新颖的1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物及其在制备药物组合物中的用途。本发明的化合物被发现是烟碱型乙酰胆碱受体的胆碱能配体。

由于它们的药理学行为，本发明化合物可以用于治疗多种涉及中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统的疾病或障碍、涉及平滑肌收缩的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、涉及神经变性的疾病或障碍、涉及炎症的疾病或障碍、疼痛以及由化学物质滥用终止所导致的戒断症状。

背景技术

内源性胆碱能神经递质乙酰胆碱经由两种胆碱能受体类型发挥其生物效应，即毒蕈碱型乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)。

众所周知，在对记忆和认知有重要意义的大脑区域，毒蕈碱型乙酰胆碱受体比烟碱型乙酰胆碱受体占据数量上的优势，很多针对记忆相关障碍治疗药开发的研究已经集中于毒蕈碱型乙酰胆碱受体调节剂的合成。

不过，最近出现对于nAChR调节剂开发的关注。几种疾病与胆碱能系统的变性有关，也就是阿尔茨海默型老年性痴呆、血管性痴呆和由直接涉及酒精中毒的器质性脑损伤疾病引起的认知减退。实际上，几种CNS障碍可以归因于胆碱能缺陷、多巴胺能缺陷、肾上腺素能缺陷或血清素能缺陷。

WO 2004/029053和WO 2005/074940描述了用作烟碱型乙酰胆碱受体调节剂的二氮杂双环芳基衍生物。然而，未描述本发明的1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物。

发明概述

本发明致力于提供新颖的烟碱型调节剂，这些调节剂用于治疗与胆碱能受体相关的疾病或障碍。

由于它们的药理学行为，本发明化合物可以用于治疗多种涉及中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统的疾病或障碍、涉及平滑肌收缩的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、涉及神经变性的疾病或障碍、涉及炎症的疾病或障碍、疼痛以及由化学物质滥用终止所导致的戒断症状。

本发明化合物也可以用作各种诊断方法中的诊断工具或监测试剂，特别是体内受体显像(神经影像)，并且它们可以使用被标记或未标记的形式。

在其第一个方面，本发明提供了式I的新颖的1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物

其立体异构体或其立体异构体的混合物，或者其药学上可接受的盐，其中

Ar表示选自苯基和萘基的芳基，该芳基可以任选地被选自如下的取代基取代一次或多次：卤代，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，氨基，烷基，羟基，烷氧基，亚甲二氧基和亚乙二氧基；或选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基的杂芳基，该杂芳基可以任选地被选自如下的取代基取代一次或多次：卤代，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，氨基，烷基，羟基和烷氧基。

在其第二方面，本发明提供药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的本发明1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物或其药学上可接受的加成盐或其前体药物以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。

在进一步的方面，本发明涉及本发明1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物或其药学上可接受的加成盐用于制备治疗、预防或减轻哺乳动物、包括人的疾病或障碍或病症的药物组合物/药物的用途，该疾病、障碍或病症对胆碱能受体的调节有应答。

在最后的方面，本发明提供了提供治疗、预防或减轻活动物体、包括人类疾病、障碍或病症的方法，该障碍、疾病或病症对胆碱能受体的调节有应答，该方法包含对这样的有需要的活动物体给予治疗有效量的本发明1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物的步骤。

本发明的其它目的根据下列详细描述和实施例对本领域技术人员显而易见。

发明详述

1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物

在第一个方面中提供了新颖的1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物。本发明的1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物可以由式I表示

其立体异构体或其立体异构体的混合物，或者其药学上可接受的盐，其中

Ar表示选自苯基和萘基的芳基，该芳基可以任选地被选自如下的取代基取代一次或多次：卤代，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，氨基，烷基，羟基，烷氧基，亚甲二氧基和亚乙二氧基；或选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基的杂芳基，该杂芳基可以任选地被选自如下的取代基取代一次或多次：卤代，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，氨基，烷基，羟基和烷氧基。