[发明专利]作为GABA A调节剂的三环杂环化合物

说明书

本发明涉及杂环化合物、其制备、其作为药物的用途和包含它们的药物。

第一方面，本发明涉及游离碱形式或酸加成盐形式的式I化合物：

其中

R¹ 表示任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

R² 表示氢或不同于氢的取代基；

R³ 表示任选取代的芳基、环烷基、杂芳基、杂环基；

X¹ 表示O、S、NR⁴、CR⁴₂；

X² 表示O、S、NR⁴、CR⁴₂；

X³ 表示O、S、NR⁴、CR⁴₂；

X⁴ 表示O、S、NR⁴、CR⁴₂；

R⁴ 表示氢或不同于氢的取代基；

R⁵ 表示氢或烷基；

Y  表示O或S；

m  表示0、1、2或3；

n  表示0、1、2或3。

如果至少一个不对称碳原子存在于式I化合物中，那么这种化合物可以以旋光活性的形式或以光学异构体混合物的形式、例如外消旋混合物的形式存在。所有旋光异构体及其混合物、包括外消旋混合物是本发明的一部分。

式I化合物的酸加成盐优选为可药用的盐。这些盐在本领域中是已知的。如本文所用的术语“可药用的盐”是指保留本发明化合物的生物有效性和性质的盐，即非生物学也非其他方面所不期望的。在很多情况下，由于氨基和/或羧基或与其类似的基团的存在，本发明化合物能形成酸和/或碱盐。可药用的酸加成盐可用无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐(orotate)、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、蔗糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。可由其衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可由其衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。可药用的碱加成盐可用无机碱和有机碱形成。可由其衍生盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等；特别优选地的是铵、钾、钠、钙和镁盐。可由其衍生盐的有机碱包括例如仲胺、伯胺和叔胺、取代的胺、包括天然存在的取代的胺、环胺、碱性离子交换树脂等，尤其例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。本发明的可药用盐可由母体化合物、碱性或酸性部分通过常规化学方法合成。通常，这种盐可通过将这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)或通过将这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适宜酸反应。这些反应通常在水或有机溶剂、或在两者的混合物中进行。通常，如果可行的话，非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。其它适宜的盐的列表可例如在“雷明顿药物科学”(Remington′sPharmaceutical Sciences)，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.(1985)和Stahl和Wermuth的“药用盐手册：性质、选择与用途”(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，andUse)(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中找到。

本发明包括所有可药用的同位素标记的本发明化合物，即式(I)化合物，其中一个或多个原子被含有相同原子数、但是原子质量或质量数不同于常存在于自然界中的原子质量或质量数的原子所取代。