[发明专利]作为非核苷逆转录酶抑制剂的脲和氨基甲酸酯衍生物

说明书

本发明涉及抗病毒治疗的领域，尤其是涉及抑制HIV-1逆转录酶并可用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV-1)介导的疾病的非核苷化合物。本发明提供了新的式I的脲类和氨基甲酸酯衍生物，使用所述化合物的单一疗法或联合治疗，用于治疗或预防HIV-1介导的疾病、AIDS或ARC。

本发明涉及抗病毒治疗的领域，尤其是涉及抑制HIV-1逆转录酶并可用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV-1)介导的疾病的非核苷化合物。本发明提供了式I的新的脲类和杂环化合物，使用所述化合物的单一疗法或联合治疗，用于治疗或预防HIV-1介导的疾病、AIDS或ARC。

人免疫缺陷病毒HIV-1是获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的致病因子，该疾病的特征在于免疫系统、特别是CD4⁺T-细胞的破坏，并伴随着对机会性感染的易感特征。HIV-1感染还与前期AIDS相关综合症(ARC)有关，其特征在于具有如持续性全身淋巴结病、发热和体重减轻的症状。

同其它逆转录病毒一样，HIV基因组编码称为gag和gag-pol的蛋白质前体，所述蛋白质前体通过病毒蛋白酶加工从而获得蛋白酶、逆转录酶(RT)、内切核酸酶/整合酶以及病毒核的成熟结构蛋白。中断这种过程可以阻止正常传染性病毒的产生。已经做出大量努力以通过抑制病毒编码的酶来控制HIV。

针对HIV-1化学疗法已经广泛研究了两种酶：HIV-1蛋白酶和HIV-1逆转录酶(J.S.G.Montaner等人，Biomed & Pharmacother.199953：63-72；R.W.Shafer和D.A.Vuitton，Biomed.& Pharmacother.199953：73-86；E.De Clercq，Curr.Med.Chem.20018：1543-1572)。已经鉴定了两大类RTI抑制剂：核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)和非-核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)。目前CCR5共同受体已经显示为抗HIV-1化学疗法的潜在靶点(D.Chantry，Expert Opin.Emerg.Drugs 20049(1)：1-7；C.G.Barber，Curr.Opin.Invest.Drugs 20045(8)：851-861；D.Schols，Curr.Topics Med.Chem.2004 4(9)：883-893；N.A.Meanwell和J.F.Kadow，Curr.Opin.Drug Discov.Dev.20036(4)：451-461)。

第三种酶-整合酶也处于活跃研究中。HIV-1整合酶抑制剂N-取代的羟基嘧啶酮羧酰胺抑制剂已由B.Crescenzi等人公开于2003年5月1日公布的WO2003/035077中，MK-0518(雷特格维(raltegravir))已由FDA批准。Gilead科技公司从日本烟草公司获得许可的GS 9137(Elvitegravir)或JTK-303处于临床2期试验阶段(A.Savarino A.Expert Opin InvestigDrugs.200615(12)：1507-22)。

NRTI通常是2′，3′-二脱氧核苷(ddN)类似物，其在与病毒RT相互作用之前必须被磷酸化。相应的三磷酸盐作为病毒RT的竞争性抑制剂或替代性底物起作用。在掺入核酸后，核苷类似物终止链延长过程。HIV-1逆转录酶具有DNA编辑能力，其通过裂解核苷类似物并继续延长使耐药菌株克服阻断作用。

NNRTI首次发现于1989年。NNRTI为变构抑制剂，它们可逆地结合在HIV-1逆转录酶的非底物结合位点，从而改变活性位点的形状或阻断聚合酶活性(R.W.Buckheit，Jr.，Expert Opin.Investig.Drugs 200110(8)1423-1442；E.De Clercq，Antiviral Res.1998 38：153-179；E.DeClercq，Current Med.Chem.2001 8(13)：1543-1572；G.Moyle，200161(1)：19-26)。尽管在实验室中已经鉴定了超过三十种结构类型的NNRTI，但是仅有四个化合物被批准用于HIV-1治疗：依法韦仑、奈韦拉平、地拉韦定和依曲韦林(etravirine)。