[发明专利]在3位双取代的吲哚-2-酮衍生物、其制备和其治疗应用

说明书

本发明涉及在3位双取代的吲哚-2-酮衍生物，它们的制备和它们的治疗应用。

生长激素释放激素(ghréline)是主要地在胃中通过翻译后(post-translational)过程在前生长激素释放激素原(pre-pro-ghréline)切割后产生的28个氨基酸的肽激素(Kojima M.，等人，Nature 1999；402：656-60)。生长激素释放激素是生长激素促分泌垂体受体(GHSR1a)的内源配体。

通过两种外显子编码GHS-R：外显子1编码跨膜结构域(TMs)1-5和外显子2编码G蛋白偶联受体(GPCR)的TM6和7。

这两种转录物已经在脑垂体和脑中得到鉴定：一种编码全长的GPCR(GHS-R1a)和另一种编码缺少TM6和7的截短受体(GHS-R1b)。仅仅GHS-R1a亚类通过生长激素释放激素和生长激素释放激素模拟物被活化。GHS-R1b存在于肝及其他外周组织中，但是它的功能是未知的。(Smith R.G.等人，Trends in Endocrinology and Metabolism，2005，16，No.9).

它是具有七个与Gq/磷脂酶C偶联的家族A的跨膜结构域视紫质类型的受体。生长激素释放激素的受体还可以与某些组织中的Gs/蛋白激酶A途径偶联(Ueno，N.等人，Endocrinology，2004，145，4176-4184；Kim，M.S.等人，Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.，2004，28：1264-1271)。令人感兴趣地，生长激素释放激素的受体具有相对罕见的特征：具有显著的不依赖配体的组成活性(Barazzoni，R.等人，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.，2004，288：E228-E235)。

低的生长激素释放激素表达水平已经在不同组织(如肠、胰腺、肾、免疫系统、胎盘、睾丸、垂体组织和下丘脑)中得到证明(Horm.Res.2003；59(3)：109-17)。

已经证明：在进餐时和开始进餐中的饥饿中涉及生长激素释放激素。随着食物的摄入，循环水平降低并在饭前提高，达到足以刺激饥饿和摄取食物的浓度。生长激素释放激素的摄取刺激快速地和短暂地摄入食物，主要通过提高食欲性摄食行为和进餐数目来达到。生长激素释放激素比任何其它分子更有效地刺激短期摄入食物(除神经肽Y之外)，它与神经肽Y是大约等效的(Wren A.M.等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.，2001；86：5992-5)。然而，生长激素释放激素是在它的施加这种作用的能力方面中是独特的，无论它被外围或者中枢(centrale)注射。

当它向人类给药时，它还是唯一的已经显示它提高食欲和食物摄入能力的哺乳动物的物质(Druce M.R.，等人，Int.J.Obes.，2005；29：1130-6；Wynne K.，等人，J.Am.Soc.Nephrol.，2005；16：2111-8).

除了它在引发进餐中的作用，生长激素释放激素还满足与肥胖有关的激素(其在调节长期身体质量中涉及)的建立的标准。生长激素释放激素的水平作为能量储备的函数进行循环并且对身体质量改变响应地显示出补偿变化。

生长激素释放激素穿过血-脑屏障并且通过对某些身体质量的传统调节中枢(如下丘脑、后脑和中脑缘补偿系统)的作用刺激食物的摄取。

长期给药生长激素释放激素通过对摄入食物、能量消耗和资源使用的不同协同作用增大身体质量。生长激素释放激素或者生长激素释放激素的受体基因的先天脱离引起对进食引起的肥胖症的抗性，和生长激素释放激素的药理学阻断降低食物的摄取和身体质量。

现有的证据显示出有利于生长激素释放激素同时在短期引发进餐和长期能量动态平衡中的作用，因此使得它作为有吸引力的用于治疗肥胖症和/或减肥异常的药物的目标。