[发明专利]用于制备放射性药物组合物的通过多胺接枝的多糖

说明书

本申请要求享有美国临时申请第60/952094号的利益，该申请在2007年7月26日提交，为了所有目的通过引用将其完整地并入本文。

本发明涉及基于接枝的多糖的新药物组合物，并涉及所述组合物在医学成像、特别是在闪烁照相术和体内放射治疗中的用途。

放射性元素的载体颗粒已在药物和生物学领域中使用了很长时间(关于一般综述，参见2001)，例如用于通过充足尺寸的非可吸收的微粒(几十微米)估计组织血流，一旦所述微粒被注射入血管网，其隐蔽在遭遇的第一毛细管网中。尽管所述颗粒可以玻璃颗粒的形式使用，例如(等人，1999)，以将特定组织(特别是肿瘤组织)暴露于电离辐射，但所述颗粒是不可吸收的，这意味着不可能在诊断水平上发展常规体内应用，并且通常也不可能在治疗水平上发展常规体内应用(当不期望靶组织的完全缺血时)。

微粒在人中最普通的体内用途是用于肺栓塞的闪烁照相诊断。这种普通疾病(在美国每年有约650000个新病例)由最常常来自下肢的血凝块导致，其通过静脉系统移行，通过右心并阻断肺部毛细管。如果栓塞是大量的，存在心泵衰竭的风险。为了有效和预防大栓塞，必需早期检测小栓塞以执行延时抗凝血药治疗方案。X射线螺旋计算机体层摄影术(X射线扫描仪)是近几年已经广泛使用的方法，但是其在外周栓塞方面表现不良。此外，胸暴露的电离辐射的剂量能够导致乳癌。因此灌流闪烁照相术目前保留其地位，由气溶胶或由放射性气体评价通气。

历史上，已知可吸收的颗粒的第一类用途之一是使用用^99mTc标记的氧化铁颗粒的肺部灌流闪烁照相术(US 3962412和US 4057616)。这种使用Fe²⁺铁离子的方法实现了过锝酸盐的减少和对氧化铁和氢氧化物键合的良好水平，这形成颗粒的核心。但是，这种类型的技术的缺陷之一是难于得到约几十微米的均匀尺寸。此外，冷冻干燥以标记试剂盒的形式使用的所述制备物的方法也是需要技巧的。

使用蛋白可代替所述颗粒的使用，作为颗粒基质(US 3663685)，特别是卵白蛋白或血清白蛋白(US 4024233)。存在用于得到均匀尺寸的方法(例如US 6709650)，该方法通常在制备方面具有相对高水平的复杂性，这导致显著水平的批间差异性。此外，使用碘和锝标记是相对简单的被证实的方法(例如US 4410507)。在临床实践中，这些产品目前被广泛用于诊断肺栓塞。但是，对于在人中使用，特别是在静脉内注射之后在肺部灌流闪烁照相术中，这些颗粒具有3个显著局限性：

-原位降解动力学常常持续多于4小时的相对长的时期。在使用纤溶剂静脉内治疗方面，这种持续时间比更短的时期(1至2小时)更不适合，这允许早期诊断和允许在治疗之后立即随后检验有效性；

-这些颗粒可以是免疫原，并且这是优选使用人来源的蛋白的原因；

-无论这些颗粒是人来源的还是动物来源的，所有这些制剂潜在地具有传递接触传染物的风险，特别是病毒接触传染物(HIV、肝炎等)和朊病毒(引起Kreutzfeld-Jacob病等的非常规可传染因子)，这种传递目前非常难于预防。一个增加安全性的方法是仅仅用已被保存6个月的白蛋白溶液制备颗粒。除了涉及的附加的花费，这种预防不是完全可靠的，因为供血者之一可以经历血清转变或可以随后声称有疾病，因此在若干年的沉默潜伏期之后(在非常规可传染因子的情况下)可以被发现是携带者(潜在的污染物)。

某些团队已经提出使用脂质体，其具有非毒性的特定优势。但是，产生在冷冻干燥和重构期间稳定的大脂质体(几十微米)是极其困难的。此外，有3个用于标记脂质体的广泛使用的方法：将放射性产品掺入囊泡的内部(在制备期间或使用在内部成为亲水性的亲脂产品，例如I’HMPAO-^99mTc)，使用脂双层的脂肪族核心作为疏水产品的保留系统(例如¹¹¹In-喔星)或如在I’HYNIC-^99mTc的情况下的表面接枝络合剂。在上述所有情况下，由于脂质体的不稳定性，获得良好程度的标记是困难的。

为了绕过这些局限性，提议使用完全合成的生物可降解聚合物(ES2096521，Delgado A.等人，2000)。但是，甚至在作者自身来看，使用聚酯难以获得稳定的标记和冷冻干燥和释放动力学的良好水平的重现性。