[发明专利]生物活性物质的多日传递

说明书

发明领域

本说明书涉及生物活性物质的控制传递的领域。特别是，本发明提供修饰生物活性物质以实现此类物质(特别是通过口服或胃肠外给药)的多日传递的组合物和方法。

发明背景

本申请通篇引用各种出版物，包括专利、公布的申请、技术法规和学术论文。这些引用的出版物中的每一篇通过引用，全文结合到本文中。

生物活性物质的口服传递是将药物给予人的一种优选的途径。一般来说，其它的传递方法，如经鼻、经皮、含服、注射及其它，仅仅用于特殊情况并且在口服传递不可能时。然而，口服递药受到两种限制。第一个限制是(涉及特别是口服传递)，摄入的药物在24小时内通过胃肠道，而有时候在摄入后几小时即通过胃肠道。第二个限制(其涉及口服和胃肠外传递)是大多数药物的半衰期短于一天，且通常不超过数小时。因此，对于标准的立即释放单一口服剂量的药物要维持24小时以上的有效量是非常困难的，而在大多数情况下只能维持几小时以上。标准的立即释放制剂是被设计成在胃肠道溶解时立即释放药物的制剂。事实上，整个行业都在围绕着药物的控制释放或延时释放进行开发，其主要目的是延长药物的治疗期从数小时至甚至一天。这些延时释放的制剂采用不同的技术，在药物移动通过胃肠道时使其缓慢释放。例如Elan、Depomed、Alza、Biovail、Pennwest和KosPharmaceuticals就是基于聚合物包衣、水凝胶、聚合物泡沫体、渗透压，及其它技术，开发这样的技术的某些公司(对于综述，见Rosen，H.& T.Arbribat，2005，Nat.Rev.Drug Discovery，在线公布(publishedonline)April 22，2005，doi：10.1038/nrd1721)。其它的研究集中在前药的开发上，所述前药被设计成改进药物的物理化学、生物制药学或药代动力学特性，包括药物在体内的控制释放或延时释放(对于综述，见J.Rautio，et al.，2008，Nat.Rev.Drug Discovery第7卷，March 2008，255-270)。

尽管上文提及技术的进展，药物的单一剂量的立即释放或延时释放口服传递制剂的有效性几乎不超过一天，除了少数具有很长的半衰期的药物外。因此，本领域存在开发能延时释放单一药物剂量一天以上，且优选多日的药物组合物及其制备方法的需求。本发明致力于满足这些需求。

发明概述

本发明的一个方面的特征在于控制释放药物缀合物(drugconjugate)(CRDC)，其包含连接于载体的生物活性物质，且任选包含将生物活性物质连接于载体的间隔基(spacer)，其中该缀合物在患者体内具有超过一天的半衰期。在一系列的实施方案中，CRDC不包含间隔基，而在其它系列的实施方案中，CRDC包含间隔基。在任一系列的实施方案中，CRDC可包含一种以上的生物活性物质、一种或多种载体和/或一种以上的间隔基。在一个实施方案中，作为一个整体来看，除了CRDC外，载体本身也具有在患者体内超过一天的半衰期。

在某些形式的CRDC中，生物活性物质被共价连接于载体。生物活性物质可在患者体内从载体中释放出来，或者当生物活性物质结合于载体和/或间隔基时，其可以是有活性的。在某些实施方案中，在给予患者单一剂量的药用组合物后，有效量的生物活性物质被传递给患者超过1天、2天、3天或一周或更长的时间。

CRDC的载体组分可以是药物、食用物质、聚合物或低聚物。优选的药物载体为那些载体，即在给予该缀合物后，这些载体在患者体内释放的浓度下，具有可以忽略的治疗作用或有害的副作用。除了许多别的以外，甲氟喹、氯喹、氢氯喹(hydrochroquine)、利福布汀、西罗莫司、匹莫齐特、他莫昔芬和氟西汀为适合用作载体的药物。在某些实施方案中，载体为选自类葫萝卜素和脂肪酸的食用物质。在其它的实施方案中，载体为生物可吸收的(bioresorbable)低聚物或聚合物或非-生物可吸收的低聚物或聚合物。

生物活性物质可以是任何种类的物质，例如，选自麻醉剂、抗糖尿病药、骨代谢调节剂、心血管作用药、中枢神经系统抑制药、肠胃病药、抗生素、抗病毒药、抗感染药、抗菌剂、抗肿瘤药、激素、类固醇药物、抗帕金森氏病药、避孕药、勃起功能障碍药、镇痛剂、镇痛药、抗炎药、抗脂血症药(antilipidemic agents)、诊断剂、抗组胺药、肽和蛋白质、泌尿管药、精神治疗药、骨质疏松治疗药、免疫调节剂和平喘药。