[发明专利]控释的阿奇霉素固体剂型

说明书

技术领域

本发明属于包含抗菌药剂的口服给药剂型领域，特别涉及阿奇霉素的固体口服剂型。

背景技术

衍生自红霉素A的广谱抗生素阿奇霉素是9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的通用名。它是由Bright的美国专利第4,474,768号和Kobrehel的美国专利4,517,359号独立发现的，其中，将其称为N-甲基-11-氮杂-10-脱氧-10-二氢红霉素A。Bright和Kobrehel公开的阿奇霉素为吸湿的一水合物形式。Allen的美国专利第6,268,489号公开了不吸湿的二水合物形式的阿奇霉素。在全身给药时，一水合物形式和二水合物形式均可有效治疗细菌感染。

胃肠道中存在的食物可显著影响口服药物的生物利用度。如果由于胃肠道存在的食物而影响药物的生物利用度，则此称该药物具有“食物效应”。已有报道称，在餐后给药时，阿奇霉素的某些口服制剂可显示出食物效应。Curatolo的美国专利第5,605,889号公开了口服胶囊剂型的阿奇霉素显示出食物效应，但片剂剂型因为它们在服用后快速崩解而不显示食物效应。不显示食物效应的阿奇霉素片剂可包含在胃中可溶的聚合薄膜包衣，从而提供便利吞咽和优雅的外观。

牌的阿奇霉素胶囊和片剂的制造商Pfizer Inc.在提交给美国食品药物管理局(FDA)并与新药申请(NDA)50,711相关的1995Biopharmaceutics Review中提出的数据证明，口服给药阿奇霉素的食物效应取决于制剂。此数据证明以胶囊形式口服给药的阿奇霉素显示出食物效应，但以片剂形式给药的阿奇霉素没有显示食物效应。

在Curatolo的美国专利第5,605,889号和与NDA 50,711相关的文件中，证明阿奇霉素片剂没有食物效应的数据都是通过向每位受试者给药500mg(2x250mg片剂)的剂量而获得的。根据FDA规程作为交叉研究，给药500mg剂量的阿奇霉素，其中在禁食过夜后或高脂肪含量标准膳食后的第一时间向受试者给药阿奇霉素。在15天清除期过后，受试者在交替的治疗条件下给药阿奇霉素。在这些条件下，证明高脂肪饮食没有显著改变以两片250-mg片剂给药的阿奇霉素的生物利用度，并且进一步证明可给药250-mg片剂，而无需对进餐进行限制。

对于包含小于250mg的阿奇霉素的阿奇霉素片剂是否存在食物效应，尚没有研究报道。

Curatolo的美国专利第7,108,865号公开了口服给药阿奇霉素产生了剂量相关的胃肠道副作用发生率。据报道，在给药单剂量1000mg阿奇霉素，以及在5天的阿奇霉素疗程(由第1天500mg，随后第2-5天每天250mg组成)给药1500mg阿奇霉素时，出现包括腹泻/稀便、腹痛、恶心和呕吐的副作用。Curatolo还公开了减少十二指肠接触高剂量阿奇霉素的控释剂型，其允许给药例如1-7克之间的高剂量的阿奇霉素，并降低副反应的发生率。

Curatolo的美国专利第7,108,865号没有公开小于750mg阿奇霉素的单独剂量，并公开了给药250mg阿奇霉素片剂，但其仅作为给药序列以获得至少1克的总剂量。Curatolo没有涉及以低于导致胃肠道副作用的剂量口服给药阿奇霉素。

Appel等人的WO 2006/067576公开了多微粒的阿奇霉素片剂。此阿奇霉素片剂包含多个“核”，每个核均包含阿奇霉素并且由肠溶衣包衣。经包衣的多微粒组装成片剂，所述片剂在口服给药后快速崩解，以使经包衣的多微粒分散。这样，此专利的目标是相对于递送相同剂量的现有速释剂型，获得肠溶包衣的多微粒控释阿奇霉素剂型，该机型降低胃肠道副作用的发生率和/或严重性。

Appel没有涉及包含其量低于导致胃肠道副作用的量的阿奇霉素的阿奇霉素口服剂型。

Curatolo的美国专利第5,605,889号和提交给美国食品和药物管理局(FDA)并与新药申请(NDA)50,711相关的1995 Biopharmaceutics Review都公开了有关口服胶囊剂型的食物效应。然而，该胶囊的食物效应是使用包含250mg阿奇霉素的胶囊证明的。尚未使用较低量的阿奇霉素研究胶囊是否存在食物效应。

附图说明

图1：在进食受试者和相同的禁食受试者单次口服现有技术的非控释胶囊后，阿奇霉素血浆浓度随时间变化的比较图，其中所述非控释胶囊包含其量低于导致胃肠道副作用的量的阿奇霉素。

图2：在进食受试者和相同的禁食受试者单次口服现有技术的非控释片剂后，阿奇霉素血浆浓度随时间变化的比较图，其中所述非控释片剂包含其量低于导致胃肠道副作用的量的阿奇霉素。