[发明专利]制备取代的5-喹啉基-噁唑及其药学上可接受的盐的方法

权利要求书

1.一种提供式I化合物的方法，

式I，

该方法包括：

(a)提供式Ib1a的酐，

式Ib1a；

(b)使式Ia1化合物，

式Ia1，

与碱金属氨基碱反应，使产物与步骤“a”提供的酐反应以得到式Ia2-酯化合物，

式Ia2-酯；

(c)通过用含水的碱处理将式Ia2-酯化合物转化为式Ia2-酸的酸；

式Ia2-酸；

(d)使式Ia2-酸化合物与式Ib2a的氨基盐化合物反应

式Ib2a

以形成式Ic2a化合物，

式Ic2a；

(e)使步骤“d”形成的式Ic2a化合物脱保护以形成式I化合物；

(f)任选通过用昔萘酸处理使式I化合物的昔萘酸盐沉淀，得到式I-昔萘酸盐化合物，

式I-昔萘酸盐；

(g)任选地，当已经实施任选步骤“f”时，按照以下方案在搅拌干燥器中干燥沉淀的盐：(a)T_j＝50℃，在0.1巴压力下不搅拌3小时；(b)T_j＝80℃，在0.1巴压力下以20rpm搅拌12小时；和(c)T_j＝80℃，在0.1巴压力下以60rpm搅拌12小时，其中T_j是用于干燥化合物的旋转干燥器的套温度；和

(h)任选使式I-昔萘酸盐的化合物微粉化以得到含有式I化合物的活性药用成分。

2.权利要求1的方法，其中碱金属氨基碱是双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(NaHMDS)。

3.权利要求1或2的方法，其中用于步骤“c”的含水的碱是25％氢氧化钠，并在乙醇的存在下进行水解。

4.权利要求1-3中任一项的方法，其中步骤“a”中式Ib1a的酐通过以下方法提供，该方法包括使式Ib1b化合物(N-Boc-L-丙氨酸)，

式Ib1b

与三甲基乙酰氯在二环己胺的存在下反应。

5.权利要求1-4中任一项的方法，其中步骤“b”如下进行，将式Ia1化合物置于反应混合物中，加入少于与存在的所有式Ia1化合物反应所需量的等份碱金属氨基碱，然后加入等当量式Ib1a的酐化合物，反复先后加入氨化物和酐，直至基本所有式Ia1化合物都已反应。

6.权利要求5的方法，其中加入约5-约10等份氨化物。

7.权利要求1-6中任一项的方法，其中步骤“b”如下进行，将含有式Ia1化合物的反应溶剂的第一连续流与含有氨化物的反应溶剂的第二连续流在混合室中合并，使合并的流在静态混合器中共混，将混合流在装有式Ib1a酐化合物的猝灭容器中猝灭。

8.权利要求7的方法，其中将所述第一和第二流合并，维持在小于约0℃的温度直至猝灭。

9.权利要求7的方法，其中将所述第一和第二流合并，维持在小于约[-25℃]的温度直至猝灭。

10.权利要求7的方法，其中将所述第一和第二流合并，维持在小于约[-50℃]的温度直至猝灭。

11.权利要求7的方法，其中将所述第一和第二流合并，维持在小于约[-75℃]的温度直至猝灭。

12.权利要求1-11中任一项的方法，其中如下提供式Ib2a化合物，使式Ib2a1化合物与HCl气体在乙酸乙酯的存在下反应，

式Ib2a1。