[发明专利]制备取代的5-喹啉基-噁唑及其药学上可接受的盐的方法

说明书

相关申请的交叉参者

本申请以2007年7月10日提交的美国临时申请号60/959,252为基础并要求其优先权，该申请通过引用完全结合到本文中。

发明领域

本发明涉及制备中间体的方法，所述中间体可用于制备用作磷酸二酯酶抑制剂的取代的5-喹啉基-噁唑及其药学上可接受的盐。

发明背景

在本部份或本申请任何部份中确认任何公开、专利或专利申请并非承认此类公开是本发明的先有技术。

已知磷酸二酯酶可调节环磷酸腺苷，已显示磷酸二酯酶4(PDE4)是呼吸道平滑肌和炎症细胞中环磷酸腺苷的主要调节剂。PDE4抑制剂可用于治疗各种疾病，包括变应性和炎性疾病、糖尿病、中枢神经系统疾病、疼痛和产生TNF的病毒。

氨基-取代的喹啉基PDE4抑制剂公开于US 5,804,588；磺酰胺-取代的喹啉基PDE4抑制剂公开于US 5,834,485；和(苯并-稠合)杂芳基-取代的PDE4抑制剂公开于US 6,069,151。噁唑基-取代的喹啉基PDE4抑制剂公开于PCT/US2005/017134。

一种制备取代的5-喹啉基-噁唑如式I和II化合物，

的方法描述于2006年5月18日公开的US 2006/0106062A1(′062公开)，该申请通过引用完全结合到本文中。具体来讲，′062公开在83-86页描述制备式I化合物的批量方法(在193页举例说明的制备实例化合物26-381(在′062公开的204页举例说明)的制备实施例5-7)，在380-382页描述制备式II化合物的方法(制备在383页举例说明的实例化合物38-8的制备实施例8-11)，每种方法都通过引用完全结合到本文中。

具体来讲，已根据流程Ia制备式I化合物。

流程Ia

参考流程Ia，通过用式Ib1的酰基卤处理式Ia1化合物制备式Ia2-酯的三取代的噁唑，通过水解式Ia2-酯的噁唑的酯官能团制备式Ia2-酸的化合物，提供含有高水平不良副反应产物的产物，显示原料的利用很差。而且，在制备吸入药物时优选提供式I化合物的盐形式，特别是当药物包含与其它药学活性化合物的组合时。迄今为止，尚未发现提供式I化合物的盐的可靠方法，所述盐具有适合包含在药物中用于吸入给药的可接受的粒度范围平均粒度和低非晶材料含量。

发明目的和概述

需要一种提供三取代的噁唑化合物、特别是式I化合物的方法，所述方法应能够制备商业规模的大量化合物，具有可接受的原料利用度，确实地提供具有可接受的粒度分布和可接受的低非晶材料含量的化合物的盐。通过本发明的方法可实现这些及其它目的，本发明一方面是根据流程Ia2制备式I化合物的方法。

流程Ia2

该方法包括：

(a)提供式Ib1a的酐；

(b)使式Ia1化合物与碱金属氨基碱、优选双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(NaHMDS)反应，使产物与步骤“a”提供的酐反应得到式Ia2-酯化合物；

(c)通过用含水的碱处理将式Ia2-酯化合物转化为式Ia2-酸的酸；

(d)使式Ia2-酸化合物与式Ib2a的氨基盐化合物反应以形成式Ic2a化合物；

(e)使式Ic2a化合物脱保护以形成式I化合物；

(f)任选通过用昔萘酸处理使式I化合物的昔萘酸盐沉淀，得到式I-昔萘酸盐化合物；

(g)任选地，当已经实施任选步骤“f”时，按照以下方案在搅拌干燥器中干燥沉淀的盐：(a)T_j＝50℃，在0.1巴压力下不搅拌3小时；(b)T_j＝80℃，在0.1巴压力下以20rpm搅拌12小时；和(c)T_j＝80℃，在0.1巴压力下以60rpm搅拌12小时，其中T_j是用于干燥化合物的旋转干燥器的套温度；和

(h)任选使式I-昔萘酸盐的化合物微粉化以得到含有式I化合物的活性药用成分。

在一些实施方案中，优选在步骤“a”通过以下方法提供式Ib1a的酐：包括使式Ib1b(N-Boc-L-丙氨酸)化合物，

与三甲基乙酰氯在二环己胺的存在下反应。