[发明专利]酞嗪酮衍生物

说明书

本发明涉及酞嗪酮衍生物和它们作为药物的用途。具体而言，本发明涉及这些化合物抑制酶聚(ADP-核糖)聚合酶-1活性的用途，该酶也被称为聚(ADP-核糖)合成酶和聚ADP-核糖基转移酶，通常被称为PARP-1。

哺乳动物酶PARP-1(一种113-kDa的多结构域蛋白质)通过其识别和快速结合DNA单链或双链断裂的能力而与DNA损伤的信号传导有关(D′Amours，等，Biochem.J.，342，249-268(1999))。

聚(ADP-核糖)聚合酶家族现在包括大约18种蛋白质，它们在其催化结构域方面都显示一定水平的同源性，但它们的细胞功能不同(Ame，等，Bioessays.，26(8)，882-893(2004))。在该家族中，PARP-1(创始成员)和PARP-2是迄今为止仅有的通过发生DNA链断裂激活催化活性的酶，这使得它们在家族中非常独特。

目前已知PARP-1参与各种DNA相关功能，包括基因扩增、细胞分裂、分化、细胞凋亡、DNA碱基切除修复以及对端粒长度和染色体稳定性的作用(d′Adda diFagagna，等，Nature Gen.，23(1)，76-80(1999))。

对PARP-1调节DNA修复和其他过程的机制的研究已经证实在细胞核内其在聚(ADP-核糖)链的形成中的重要性(Althaus，F.R.和Richter，C.，ADP-Ribosylationof Proteins：Enzymology and Biological Significance，Springer-Verlag，Berlin(1987))。与DNA结合的、活化的PARP-1利用NAD+在各种核靶蛋白质(包括拓扑异构酶、组蛋白和PARP自身)上合成聚(ADP-核糖)(Rhun，等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，245，1-10(1998))。

聚(ADP-核糖基)化还与恶性转化有关。例如，PARP-1活性在分离的SV40-转化的成纤维细胞的细胞核内更高，而白血病和结肠癌细胞都显示比等量的正常白细胞和结肠粘膜更高的酶活性(Miwa，等，Arch.Biochem.Biophys.，181，313-321(1977)；Burzio，等，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，149，933-938(1975)；以及Hirai，等，Cancer Res.，43，3441-3446(1983))。最近已经证实与良性前列腺细胞相比，在恶性前列腺肿瘤中活性PARP(主要是PARP-1)水平的显著升高与更高水平的遗传不稳定性有关(McNealy，等，Anticancer Res.，23，1473-1478(2003))。

许多低分子量的PARP-1抑制剂已经用于阐释聚(ADP-核糖基)化在DNA修复中的功能性作用。在用烷化剂处理的细胞中，PARP的抑制导致DNA-链断裂和细胞杀死的显著增加(Durkacz，等，Nature，283，593-596(1980)；Berger，N.A.，Radiation Research，101，4-14(1985))。

后来，这种抑制剂被证实通过抑制潜在致死性损伤的修复而增强放射回应的作用(Ben-Hur，等，British Journal of Cancer，49(Suppl.VI)，34-42(1984)；Schlicker，等，Int.J.Radiat.Bioi.，75，91-100(1999))。据报道，PARP抑制剂在放射致敏的乏氧肿瘤细胞中有效(US 5,032,617；US 5,215,738和US 5,041,653)。在某些肿瘤细胞系中，PARP-1(和PARP-2)活性的化学抑制还与对非常低剂量放射的显著敏感化有关(Chalmers，Clin.Oncol.，16(1)，29-39(2004))。

此外，PARP-1敲除(PARP-/-)的动物对烷化剂和γ-放射响应而表现出基因组不稳定性(Wang，等，Genes Dev.，9，509-520(1995)；Menissier de Murcia，等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94，7303-7307(1997))。最近的数据表明PARP-1和PARP-2在保持基因组稳定性上都具有重叠和非冗余功能，这使得它们都成为令人感兴趣的靶点(Menissier de Murcia，等，EMBO.J.，22(9)，2255-2263(2003))。