[发明专利]对映异构选择性还原

说明书

本发明涉及一种用于对映异构选择性还原α，β-不饱和化合物的方法以及由此制备的化合物在制备其他化合物中的用途。

科学文献中已经描述了对映异构选择性还原的实例。例如，Fardelone等人在J.Mol.Catal.B：Enzymatic 29(2004)41-45中描述了通过Baker的酵母介导的对α-取代的(E)-肉桂醛的对映异构选择性还原，从而得到了α-取代的-3-苯基-1-丙醇。

Ferraboschi等人在Tetrahedron：Asymmetry 10(1999)2639中描述了对含有亚甲基的不饱和化合物进行酵母介导的对映异构选择性生物催化还原而制备2-甲基-1-烷醇的方法。

Mano等人在Plant & Cell Physiology，43(12)：1445-1455(2002)中描述了NADPH：醌氧化还原酶将烯醛(alkenal)转化成醛的用途，其中NADPH作为辅因子。

Hall等人在Angewandte Chemie 2007，46，3934-3937中描述了通过烯酸酯还原酶对若干种不饱和化合物中的C＝C键进行不对称还原。

在上述文献所述的方法中，仅仅示出了E-异构体的转化。

本发明人认识到，希望获得这样一种方法，其中E异构体和Z异构体二者都转化成所需对映异构体，从而底物类型更宽。

令人惊讶地，本发明人发现：通过使用特定的催化剂(例如氢化催化剂)或通过在特定反应条件下使用例如氢化催化剂的催化剂可以使α，β-不饱和化合物的E异构体和Z异构体二者都转化成手性化合物。

因此，本发明涉及一种用于制备手性化合物的方法，所述方法包括：使含有α，β-不饱和化合物的E异构体和Z异构体二者的混合物中的α，β-不饱和化合物的碳-碳双键以对映异构选择性方式进行转化，其中E异构体和Z异构体二者都在催化剂例如氢化催化剂的存在下进行转化。

在α，β-不饱和化合物进行对映异构选择性还原后得到的化合物含有至少一个手性中心(stereogenic center)。具体地，该化合物可以包含一个、两个或更多个手性中心。所得化合物可以为外消旋混合物、非对映异构混合物，或者可以为非外消旋混合的(scalemic)，即对映异构富集的(即所形成的对映异构体之一相对于其它对映异构体过量，但不排除其它对映异构体)或对映异构纯的化合物(enantiopure)(即基本上仅形成对映异构体中的一种)。因此，该化合物可以是2S，3S非对映异构体、2S，3R非对映异构体、2R，3S非对映异构体、2R，3R非对映异构体或其混合物。

术语“对映异构选择性”被用于表示：对映异构体中的一种相对于另一种对映异构体过量形成，或者甚至排除另一种对映异构体(后者通常被成为对映异构特异性的)。因此，在本发明的对映异构选择性方法中，Z异构体和E异构体二者优先转化成相同的对映异构体。通常，对映异构选择性是这样的：所形成的对映异构体中的一种以至少40％、具体为至少50％、更具体为至少60％、甚至更具体为至少70％的对映异构过量(ee)来形成。优选地，对映异构选择性是这样的：所形成的对映异构体中的一种以至少80％或为至少85％的ee来形成。对映异构体中的一种的ee具体可以为约90％或更高，或为约95％或更高。对映异构体(对映异构体1)的对映异构过量是对映异构体中的一种相对于相应的对映异构体(对映异构体2)存在多少的量度，其定义如下。

ee＝[C_{对映异构体1}-C_{对映异构体2}]/[C_{对映异构体1}+C_{对映异构体2}]*100％

本文中，“C_{对映异构体1}”是其ee被确定的对映异构体的摩尔浓度，“C_{对映异构体2}”是相应的对映异构体的摩尔浓度。

因为本发明允许不饱和化合物的E异构体和Z异构体二者都转化成所需对映异构体，所以E异构体和Z异构体的异构体混合物向所需对映异构体的转化要高于已知方法，在已知方法中，如果这种已知方法用于上述E异构体和Z异构体的混合物，那么仅异构体的其中之一发生转化。业已发现，可以选择条件，使得E异构体和Z异构体二者都以良好产率转化成所需对映异构体。业已发现，至少对于一些化合物，可以基本上完全转化E异构体和Z异构体二者。如本文所用，如果至少90％的特定异构体、具体至少95％的特定异构体转化成所需手性化合物，那么这种异构体的转化具体被认为基本上完全。