[发明专利]二取代哌啶及其中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明目的在于2，5-二取代哌啶及新型中间体的制备方法。

背景技术

申请WO 02/10172描述了在抗菌领域中作为药物使用的新型氮杂双环化合物以及它们的使用式(A)的中间体化合物的制备方法。

其中R’₁，R’₂，R₃，Z和n如该申请中所指明的来定义，特别地，在这些中间体中，一种式(A₁)的哌啶：

其对应式(A)的化合物中n＝1，A’＝CH₂的情况。

在式(A₁)表示的化合物中，符合下式(I)的化合物受到特别关注：

P₁和P₂表示本领域技术人员已知的羧酸及羟基胺官能团的保护基，特别地为申请WO 02/10172中所提及者。

式(I)的化合物呈(2S，5R)及(2S，5S)异构体混合物的形式。

式(I)的化合物可按照申请WO02/10172中所描述获得，特别地例如实施例32，以被保护的顺-5-羟基-哌啶-2-羧酸为起始物。

发明内容

本发明的目的在于制备式(I)的化合物的新方法，其特征在于使用生成HCl的试剂处理式(b)的化合物：

其中P₁和P₃表示羧酸和含氮官能团的保护基，

获得下式的化合物：

其中P₁和P₃如前所定义，处理中无需分离羟胺衍生物，得到下式的化合物：

其中P₁和P₃如前所定义，P₂表示肟保护基，其中通过酸作用去保护胺，得到下式的化合物：

其中P₁和P₂如前所定义，其中通过碱作用环化，获得下式的化合物：

其中P₁和P₂如前所定义，其中通过还原剂作用还原肟官能，获得所希望的式(I)的化合物，如果需要，通过酸作用成盐。

式(b)的β-酮基氧化锍(bétacétosulfoxonium)化合物可由式(a)的保护的(S)焦谷氨酸(acide(S)pyrroglutamique)为起始物获得：

其中P₁和P₃如前所定义，其中在氢化钠的四氢呋喃溶液存在下通过碘化三甲基氧化铳(iodure de triméthylsulfoxonium)作用开环。

羧酸官能团的保护基P₁特别地为烷基、烯丙基、苄基或p-硝基苄基的酯残基，亦包括本领域技术人员已知同样合适的等效残基(restes équivalents)。

P₁优选苄基。

氮的保护基P₃特别地形成氨基甲酸酯，优选地为叔丁氧基羰基或苄氧基羰基，也可以为吸电子基团，如，“Greene”(Protective Groups in Organic Synthesis，3^rdedition)(有机合成中的保护基，第3版)系列中相关本领域技术人员已知的那些。

P₃优选为叔丁氧基羰基。

羟基胺保护基P₂特别地为苄基或烯丙基残基。

P₂优选苄基。

生成HCl以及可制备(II)的化合物的条件优选地在于在强酸存在下使用氯化锂。也可简单地使用盐酸。强酸，例如为盐酸、硫酸、磺酸，例如甲磺酸或乙磺酸。

在实施本发明的优选的条件中，在甲磺酸存在下使用氯化锂。

例如，在醚中，如四氢呋喃或二噁烷中，或在二甲亚砜中或在酯中，如乙酸乙酯中实施。

式(II)的化合物的酮(cétone)官能团的保护，在本领域技术人员已知的条件下根据选择的保护基实现，无需分离中间体。

氨官能的去保护通过酸的作用实现，例如盐酸、磺酸、三氟乙酸或烷基磺酸。根据保护基团的性质，这些条件是本领域技术人员已知的。有利地，条件在于使用叔丁氧基羰基保护基以及通过甲磺酸作用离去(cliver)。可在例如是乙酸乙酯中实施。