[发明专利]用于治疗创伤后应激障碍的4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺

说明书

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2007年7月23日提交的美国临时专利申请序列No.60/935,035“用于治疗创伤后应激障碍的4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺”的权益和优先权，其整体通过引用并入本文。

发明领域

本文一般性地涉及治疗创伤后应激障碍的方法，并且更特别地涉及用4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺治疗创伤后应激障碍的方法。还提供了用4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺改善恢复力(resilience)的方法。还提供了诊断患者创伤后应激障碍的方法，等等。

发明背景

焦虑障碍是最常出现的具有极大经济负担的精神疾病的障碍。除泛发性的焦虑障碍外，它们还包括创伤后应激障碍、惊恐性障碍、强制性障碍和社交障碍以及其它恐怖症。

创伤后应激障碍可能是严重的并且是慢性的，一些研究表明在一般性人群中一生的发病率为1.3％至7.8％。创伤后应激障碍通常随之而来的是心理上使人痛苦的创伤性事件。这些事件可例如包括好斗、恐怖事件、身体攻击、性攻击、机动车事故和自然灾害。对该事件的反应可包括强烈畏惧、无助或恐惧。大多数人随着时间过去而从创伤性事件中恢复并且恢复到正常生活。相反，在创伤后应激障碍患者中，症状会持续并且可能随着时间而恶化，妨碍了恢复到正常生活。

心理疗法是目前创伤后障碍治疗的支柱。方法包括认知行为疗法、暴露疗法和眼运动脱敏和重复处理。药物疗法可增加心理疗法的效果。选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)，例如舍曲林和帕罗西汀是由美国食品药品监督管理局批准用于治疗PTSD的唯一药物。许多不希望的副作用和特征与SSRI应用有关。这些包括对下列情况的考虑：药物相互作用、胃肠道副作用、性欲副作用、自杀观念、急性抗焦虑药作用和作用缓慢起效。一些三环抗抑郁药(TCA)和单胺氧化酶抑制剂(MAOI)显示具有一定的效果，但是患者耐受性低，原因是副作用发生率高。MAOI具有饮食限制要求，并且与高血压事件有关。TCA具有抗胆碱能和心血管副作用。拉莫三嗪，一种钠通道阻滞剂，在对照研究的小规模安慰剂治疗创伤后应激障碍中具有一定的效果。使用拉莫三嗪的困难在于需要有调整(titration)，以及发展为Steven Johnson综合征、生活恐吓疹的风险，使之在治疗应用中是一种差的候选品。

需要开发安全有效的创伤后应激障碍的治疗法。

腺苷及其受体在调节中枢神经系统活动中具有多重功能。腺苷作为神经递质的作用是通过属于G蛋白偶合受体的家族的腺苷受体来介导的。迄今为止已知存在有四种腺苷受体，即A₁、A_2A、A_2B、A₃。通过腺苷的腺苷受体活化引发信号转导机制。各种腺苷受体亚型已通过腺苷酸环化酶效应子系统来分类表征，其利用环一磷酸腺苷(cAMP)作为第二信使。A1和A3受体与Gi蛋白偶合，并且抑制腺苷酸环化酶，导致细胞cAMP水平降低，同时A_2A和A_2B受体与Gs蛋白偶合并活化腺苷酸环化酶，导致细胞cAMP水平增加。

A₁受体广泛分布于脑中，而A_2B和A₃受体的分布明显少。A_2A受体在个别脑区域高度丰富，例如纹状体、伏核和嗅结节，这与这些受体在调节神经传递中的期望作用相符。脑的这些区域参与情绪、感激和愉快的控制，并且因此位于中央以调节动机到行动的转化。腺苷发信号还可间接调节多巴胺能发信号。4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺是一种A_2A受体拮抗剂。

发明概述

提供了治疗诊断有创伤后应激障碍的患者的方法。该方法包括给患者施用治疗有效量的4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺。