[发明专利]用于制造(+)-生物素的方法

权利要求书

1.制备式I化合物的方法，

所述方法包含：

a)使式II的化合物与酰氯反应，从而制备式III的内消旋-环状酸酐，

其中R¹为苄基、α-苯乙基、对甲氧苄基、3，4-二甲氧苄基、烯丙基、1-呋喃基、2-呋喃基、1-噻吩基或2-噻吩基；

b)在存在金鸡纳生物碱时用醇对式III的化合物进行对映选择性醇解，以制备式IV的(4S，5R)-半酯；

其中R²是C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₆链烯基、C₃-C₆炔基、芳烷基或芳烯基；

c)通过使用酸性催化剂，对式IV的化合物进行关环，以制备式V的(3aS，6aR)-内酯；

d)用硫代试剂处理式V的化合物，以制备式VI的(3aS，6aR)-硫代内酯；

其中R¹具有与上文所述相同的含义，

e)在存在用于Fukuyama偶联的纳米钯催化剂时，用锌试剂处理式VI的化合物，以制备式VII的非对映异构体混合物；

其中R³是烷氧羰基、芳烷基氧羰基、氰基或噁唑啉基，

f)在存在有机酸或路易斯酸时，用硅烷通过离子氢化将式VII的化合物还原为(3aS，4S，6aR)-二苄基-生物素及式VIII的其衍生物；或者在存在酸时对式VII的化合物脱水得到式IX的化合物，然后在存在有机酸或路易斯酸时，用硅烷通过离子氢化将获得的式IX的化合物还原为(3aS，4S，6aR)-二苄基-生物素及式VIII的其衍生物；

g)在存在无机酸时水解式VIII的化合物，然后开环，去除保护基，在存在试剂和催化剂时关环，以获得式I的(+)-生物素。

2.根据权利要求1的方法，其中步骤(a)中使用的所述酰卤是C₁-C₆脂肪族酰卤、芳香族酰卤或经取代的芳香族酰卤；其中的卤素是氯或溴。

3.根据权利要求2的方法，其中使用的所述酰卤是乙酰氯、丙酰氯或苯甲酰氯。

4.根据权利要求3的方法，其中式II表示的所述化合物和酰卤之间的摩尔比在1∶1-5的范围内。

5.根据权利要求1的方法，其中使用或不使用溶剂完成步骤(a)；其中所述溶剂选自卤代烃、芳烃或经取代的芳烃。

6.根据权利要求5的方法，其中所述溶剂是甲苯或1，2-二氯乙烷。

7.根据权利要求5的方法，其中式II的所述化合物和有机溶剂之间的质量体积比在1到6-20g/mL的范围内。

8.根据权利要求1的方法，其中步骤(a)中的反应温度在20℃-135℃的范围内。

9.根据权利要求1的方法，其中步骤(a)中的反应时间是0.5-5小时。

10.根据权利要求1的方法，其中步骤(b)中使用的金鸡纳生物碱具有式A的结构：

其中R⁴是羟基或C₁-C₁₀烷氧基；R⁵是氢或OR⁷，其中R⁷是C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₂-C₆链烯基C₂-C₆酰基、苄基、苯甲酰基、肉桂基或任何上述基团的经取代的衍生物；且R⁶为乙基、乙烯基或乙炔基。

11.根据权利要求10的方法，其中R⁴是羟基、炔丙氧基或烯丙氧基。

12.根据权利要求1的方法，其中所述金鸡纳生物碱选自奎宁或奎宁衍生物。