[发明专利]用于制造(+)-生物素的方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于制备生物素合成中间体的方法，和使用所获得的中间体制备生物素的方法。具体地，本发明涉及用于式I表示的天然产物(+)-生物素的立体选择性全合成的方法。

背景技术

生物素是适合用作饲料、药物等等的添加剂的维生素。(+)-生物素(式I)也称作维生素H或辅酶R，其为B族维生素中的水溶性维生素。作为多种羧化酶的辅基(prosthetic group)，(+)-生物素对可逆羧基的产生和CO₂的传递是关键的。

在1944年，Harris(J.Am.Chem.Soc.1944，66，1756.)首先报道了(±)-生物素的完全合成途径。在该途径中，使用L-胱氨酸作为起始材料，通过13个步骤获得(±)-生物素，所述步骤包括还原、偶联、Claisen缩合等等。总产率达到了10％。迄今为止，存在大量关于全合成途径的报道(见Chem.Rev.1997，97，1755.和Medicinal Research Reviews 2006，26，434.中的综述)。然而，Sternbach途径(来自瑞士Roche公司)被普遍认为是最工业化的合成途径，该途径中式VI(R¹＝苄基)的含硫内酯被用作关键的中间体。

US2489238描述了有名的Goldberg-Sternbach途径，其中首先通过反丁烯二酸(初始材料)的溴化、苄胺化和光气关环产生式II(R¹＝苄基)的环烷酸(naphthenic acid)。

然后通过乙酸酐的脱水形成式III(R¹＝苄基)的环状酸酐；通过还原和硫化获得式VI(R¹＝苄基)的外消旋含硫内酯。

然后通过Grignard反应引入侧链，并通过脱水和催化加氢产生全顺式构型。最后，通过形成锍盐中间体、通过d-樟脑磺酸银分解和通过氢溴酸脱苄基，获得(+)-生物素。之后Gerecke(Helv.Chim.Acta.1970，53，991.)对该途径进行了修饰，其中通过式III(R¹＝苄基)的环状酸酐和环己醇之间的单酯化制造外消旋环烷酸单酯。然后通过用伪麻黄碱对非对映异构体的结晶拆分，产生所需的(4S，5R)-环烷酸单酯。然后通过用硼氢化锂还原和关环获得关键的手性构建块——式V(R¹＝苄基)的(3aS，6aR)-内酯。

以10％的总产率完成合成。然而，拆分步骤是Sternbach途径的一个缺点，其显著地降低了产率。

在随后的许多方法中描述了改进的用于合成关键的手性构建块——式V(R¹＝苄基)的(3aS，6aR)-内酯的途径。在EP-A 173185所述方法中，首先通过式III(R¹＝苄基)的环状酸酐与伯醇之间的单酯化获得外消旋环烷酸单酯。然后通过使用脱氢的松香胺作为拆分剂，获得了(4S，5R)-环烷酸单酯。之后通过硼氢化钠还原和关环，产生式V(R¹＝苄基)的(3aS，6aR)-内酯。

在EP-A 092194所述方法中，使用((S)-2-氨基-1，1-二苯丙醇或(-)-麻黄碱)作为外消旋乙基酯拆分中的拆分剂，然而，单次拆分率仅为30％。根据Chen Fener在(Chemical Journal of Chinese Universities，2001，12，1141.)中报道的方法，可以使用(1S，2S)-苏-1-(对硝基苯基)-1，3-丙二醇(氯霉素副产物)作为拆分剂来拆分外消旋环烷酸单酯并制备式V(R¹＝苄基)的化合物。尽管该拆分剂由于广泛的来源而是廉价的，但是其单次拆分率仅37％。复杂的操作和较高的成本是这些拆分方法的共同缺点。

根据EP-A 044158的描述，可以使用(S)-N-甲基-α-苯乙胺作为手性助剂，通过环状酸酐III(R¹＝苄基)的非立体选择性开环，获得手性半酰胺。产率为95％，de值为100％。尽管提供了合适的立体选择性和产率，但是其缺点是随后(3aS，6aR)-内酯V(R¹＝苄基)的制备中复杂的步骤和较低的产率。

WO2001/25215描述了使用N-甲基麻黄碱作为手性佐剂对环状酸酐III(R¹＝苄基)的不对称开环方法，通过所述方法，获得的(4S，5R)-半酯IV的de值能够达到82％。