[发明专利]作为趋化因子受体拮抗剂的八氢并环戊二烯化合物

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求于2007年9月25日提交的第60/995,148号U.S.临时申请的优先权，该申请的内容引入本文以供参考。

发明背景

趋化因子是趋化细胞因子，其是由多种细胞释放的，以吸引白细胞，例如由巨噬细胞、T细胞、B细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞和嗜中性细胞释放，并且从炎症位点释放，或在特定隔室例如淋巴结内(综述于Schall，Cytokine，3：165-183(1991)，Schall，等人，Curr.Opin.Immunol.，6：865-873(1994)and Murphy，Rev.Immun.，12：593-633(1994))。除了刺激趋化性以外，其他改变可以通过趋化因子在反应性细胞中诱导，包括细胞形状改变，细胞内游离钙离子([Ca²⁺])浓度的短暂增加，颗粒胞吐，整合素上调，形成生物活性脂质(例如白三烯)，以及与白细胞活化有关的呼吸爆发。因此，趋化因子早期是炎性反应的调质，影响炎性介质释放，趋化性以及向感染或炎症位点的溢出。

有四类趋化因子，CXC(α)、CC(β)、C(γ)和CX₃C(δ)，取决于前两个半胱氨酸是否被一个氨基酸间隔开(C-X-C)，是否是相邻的(C-C)，是否具有缺失的半胱氨酸对(C)，或者是否被三个氨基酸间隔开(CX₃C)。α-趋化因子，例如白介素-8(IL-8)、黑素瘤生长刺激活性蛋白(MGSA)和基质细胞衍生因子1(SDF-1)主要对于嗜中性白细胞和淋巴细胞是趋化的，而-趋化因子例如RANTES、MIP-1α、MIP-1β、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、MCP-2、MCP-3和eotaxin对于巨噬细胞、T-细胞、嗜酸性细胞和嗜碱性细胞是趋化的(Deng，等人，Nature，381：661-666(1996))。C趋化因子lymphotactin表现出对于淋巴细胞的特异性(Kelner，等人，Science，266：1395-1399(1994))，而CX₃C趋化因子表现出对于淋巴细胞和单核细胞的特异性(Bazan，等人，Nature，385：640-644(1997))。

趋化因子结合称为“趋化因子受体”的属于G-蛋白偶联七跨膜结构域蛋白家族的特异性细胞表面受体(综述于Horuk，Trends Pharm.Sci.，15：159-165(1994)中)。在结合其同族配体后，趋化因子受体经由结合的杂三聚G蛋白而转换细胞内信号，导致细胞内钙浓度迅速增加。至少有12种以下列特征模式与β-趋化因子结合或对β-趋化因子有反应的人趋化因子受体：CCR1(或“CKR-1”或“CC-CKR-1”)MIP-1α，MIP-1β，MCP-3，RANTES(Ben-Barruch，等人，J.Biol.Chem.，270：22123-22128(1995)；Neote，等人，Cell，72：415425(1993))；CCR2A和CCR2B(或“CKR-2A”/“CKR-2A”或“CC-CKR-2A”/“CC-CKR2A”)MCP-1，MCP-2，MCP-3，MCP-4；CCR3(或“CKR-3”或“CC-CKR-3”)eotaxin，RANTES，MCP；(Ponath，等人，J.Exp.Med.，183：2437-2448(1996))；CCR4(或“CKR-4”或“CC-CKR-4”)TARC，MDC(Imai，等人，J.Biol.Chem.，273：1764-1768(1998))；CCR5(或“CKR-5”或“CC-CKR-5”)MIP-1α，RANTES，MIP-1β；(Sanson，等人，Biochemistry，35：3362-3367(1996))；CCR6 MIP-3α(Greaves，等人，J.Exp.Med.，186：837-844(1997))；CCR7MIP-3β和6Ckine(Campbell，等人，J.Cell.Biol.，141：1053-1059(1998))；CCR8 I-309，HHV8 vMIP-I，HHV-8 vMIP-II，MCV vMCC-I(Dairaghi，等人，J.Biol.Chem.，274：21569-21574(1999))；CCR9 TECK(Zaballos，等人，J.Immunol.，162：5671-5675(1999))，D6 MIP-1β，RANTES和MCP-3(Nibbs，等人，J.Biol.Chem.，272：32078-32083(1997))，以及Duffy血液组抗原RANTES，MCP-1(Chaudhun，等人，J.Biol.Chem.，269：7835-7838(1994))。