[发明专利]制备2-二卤代酰基-3-氨基丙烯酸衍生物的方法

说明书

本发明涉及通过使酰基氟与二烷基氨基丙烯酸衍生物反应来制备不 含氢氯化物的2-二卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯的方法。

式(I)的2-二卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯是制备被二卤代甲基取代的 吡唑基羧酸衍生物的重要中间体，其可以作为杀真菌活性成分的前体(参 见WO 03/070705)。

Tetrahedron Lett.1996，37，8751-8754已经公开了以下内容：三卤代酰 化的氨基丙烯酸酯在使相应的氯丙烯醛与被取代的胺反应时获得。所需作 为原料的氯丙烯醛由相应的三卤代乙酰乙酸酯通过卫尔斯迈尔 (Vilsmeier)反应获得。该方法的一个缺点是在卫尔斯迈尔反应中必须使 用三氯氧磷，另一个缺点是工业规模的总产率不尽如人意。

EP-A-1 000 926教导，三卤代酰氨基丙烯酸酯通过使三卤代乙酰乙酸 酯与二烷基甲酰胺缩醛反应获得。其中的一个缺点是脱酰化合物以副产物 形式出现，并且须从所需产物中除去，这就会导致额外的成本和产量损失。

WO 03/051820教导，2-全卤代酰基-3-氨基丙烯酸衍生物可通过使3- 氨基丙烯酸酯与全卤代烷基羧酸酐反应获得。但是，所述方法并不适合用 于制备被二卤代酰基取代的氨基丙烯酸衍生物，因为在存在α-氢、存在三 乙胺的情况下氯化氢会消除。如此形成的二卤代烯酮是极其不稳定的化合 物(参见J.Org.Chem.1968，33，816)，其容易聚合。

WO 2005/042468公开了以下内容：2-全卤代酰基-3-氨基丙烯酸衍生 物可通过在存在有机碱的情况下使3-氨基丙烯酸酯与酰基卤反应来获得。 这些方法形成等摩尔量的盐例如氢氯化物，其必须要通过过滤或者水法后 处理来除去。如果下文中使用与本发明有关的术语“氢氯化物”，则该术 语应该涵盖所有通过与碱反应形成的杂质，例如氢氯化物、HCl、其他盐。 但是，仅通过过滤并不能从这些产物中完全地除去氢氯化物，因此产物中 依然存在一定量的氢氯化物。在很多情况下，水法后处理也不适宜，原因 在于很多的2-全卤代酰基-3-氨基丙烯酸例如2，2-二氟代乙酰基-3-氨基丙 烯酸易于水解。

另外，有机碱的使用增加了该方法的花费，并产生了额外的废物。

然而，从2-全卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯中完全地除去氢氯化物具有 重要的合成意义，原因在于由于存在HCl或氢氯化物，其会与烷基肼反 应，从而会损害环合的区域选择性。例如，已注意到，在存在即便极少量 的氢氯化物的情况下，不需要的区域异构的5-卤代烷基-4-羧酸-吡唑的比 例不成比例地增长。

例如，US 5,498,624教导，3-二氟甲基吡唑衍生物可在使2-(二氟乙酰 基)-3-烷氧基丙烯酸酯与肼在质子溶剂中反应时获得。同样地，该方法的 产率也有待提高，原因在于形成了高百分比的不需要的异构吡唑，并且对 所需异构体的分离会导致进一步的损失。因此，出于经济上的原因，这种 方法的工业应用几乎是不可行的。

烷氧基丙烯酸酯与肼衍生物的环合反应形成高百分比(最高达88％) 的不需要的5-卤代烷基-4-羧酸-吡唑(参见J.Het.Chem.1987，24，693)。

二卤代甲基烷氧基丙烯酸酯由二卤代乙酰乙酸酯制备。二卤代乙酰乙 酸酯不可购得，并且其制备有在技术上是苛刻的，原因在于其必须例如要 使用烯酮。因此，该化合物不能经济可行地制备。

WO 03/051820公开了以下内容：可使2-全卤代酰基-3-氨基丙烯酸衍 生物与肼反应从而获得3-全卤代取代的吡唑。尽管使用非质子溶剂可以减 少不需要的异构体的形成，但是将其应用于本发明的二卤代化合物仍有待 考虑。

因此，本发明的一个目的是提供一种在经济上更可行的新方法，通过 该方法可以获得高总产率的不含上述氢氯化物杂质的2-二卤代酰基-3-氨 基丙烯酸酯。

该目的通过一种制备式(I)的2-二卤代酰基-3-氨基丙烯酸衍生物的 方法来实现，

其中

R¹和R²各自独立地选自C_1-12烷基基团、C_5-18芳基、C_7-19烷芳基和 C_7-19芳烷基基团；或者