[发明专利]新晶型

说明书

发明领域

本发明涉及一种化学式(I)的佐芬普利钙(zofenopril calcium) 的新无水晶型(晶体形式，crystalline form)，化学上称为 (4S)-1-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸钙 盐或半钙盐。本发明还涉及一种用于制备该佐芬普利钙的新晶型的 方法、其在药物组合物中的应用以及该新晶型和组合物在治疗高血 压和各种其他疾病中的应用。

化学式(I)

背景技术

佐芬普利是一种非肽类口服活性巯基ACE抑制剂，其对于高 血压的治疗具有持久作用。目前已被批准以钙盐形式用于治疗高血 压。

佐芬普利钙的现有形式包括在国际专利申请WO 2007/003963 中公开的指定为C型的一水合物形式，以及在美国专利US 6,515,012和US 6,521,760中公开的两种无水形式，并被指定为A 型和B型。

药学上可接受的活性成分的一个要求是，它应该具有一个有利 的溶解曲线(dissolution profile)，这对于药用化合物的生物利用度 是一个重要的贡献因素。对于本领域的技术人员有许多途径去提高 药物的活性成分(API)和相应的含有API的药物组合物的溶解曲 线。这些包括减小API的粒度，向该组合物中添加表面活性剂或利 用该化合物的不同形式如盐、溶剂或具有有利溶解曲线的晶型。该 后一种途径形成了本申请的基础。本领域的技术人员普遍预期，与 无水形式相比，化合物的水合形式通常表现出在含水介质中的溶解 度水平下降。因此，提供药物稳定的无水形式是有利的。

US 6,515,012和US 6,521,760讨论了US 4,316,906中公开的现 有技术，并描述了制备US 4,316,906中公开的佐芬普利钙的方法， 包括以下步骤：

(a)顺-4-(苯硫基)-L-脯氨酸与D-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰 氯在水溶液中的缩合，通过添加5N氢氧化钠保持pH值在8-8.5， 随后用HCl酸化，用乙酸异丁酯提取，并浓缩提取物，用盐水溶液 清洗，而获得(4S)-1-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰基]-4-(苯硫 基)-L-脯氨酸；

(b)用2-乙基己酸钾处理在前一步异丙醇溶液中的树脂状物 质，以获得相应的钾盐；

(c)将该钾盐在水中溶解至5％的浓度，并且非常缓慢地添加 稍微过量的2N氯化钙水溶液，同时放入晶种，以沉淀所需的钙盐， 用水彻底清洗所得产物，在较高的温度下真空干燥，作为具有熔点 约为250℃的干粉获得所需的钙盐；

(d)可替换地，将(4S)-1-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙 酰]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸溶解在乙醇中，并用相同体积的含有一个 当量的氧化钙的含水悬浮液处理；在除去乙醇并随后用乙醚清洗 后，冻干含水悬浮液而获得熔点为235-237℃的钙盐。

根据US 6,515,012和US 6,521,760，在US 4,316,906中描述的 合成(上面a，b和c点提到的)主要产生多晶型A，以及百分比变 化很大且从未低于20％的晶型B。此外，所描述的替代合成(d点 提到的)提供特性非常多变的部分非晶态产物，其中当多晶型A存 在时，其浓度远远低于在前述方法中所获得的浓度。

US 6,515,012和US 6,521,760均公开了制备基本上纯的佐芬普 利钙的多晶型A的方法，包括以下步骤：

(a)(S)(-)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰氯与顺-4-(苯硫基)-L-脯 氨酸在pH 9.0-9.5下在水中反应，并以酸形式回收佐芬普利，

(b)酸性佐芬普利与钾盐在醇溶液中成盐并回收所获得的钾 盐，

(c)通过将佐芬普利钾盐水溶液加入到在70-90℃下的氯化钙 水溶液中而将钾盐转化为钙盐，同时放入晶种以促进多晶型A的沉 淀。

在前述美国专利中所公开的用于制备多晶型A的合成有以下 不足：

-反应在相对较高的温度(80-85℃)下进行，有可能发生多晶 型间的转化。

-从上述方法中可获得基本上纯的多晶型A，但不能排除痕量 多晶型B的可能性。

前述美国专利还公开了一种用于制备多晶型B的方法，包括以 下步骤：