[发明专利]磺酰基取代的2-磺酰基氨基苯甲酸N-苯基酰胺在治疗疼痛中的应用

说明书

本发明涉及式I的磺酰基取代的2-磺酰基氨基苯甲酸N-苯基酰胺用于 治疗疼痛的应用和用于制备治疗疼痛的药物的应用，

其中A和R¹至R⁶具有如下所示的含义。

根据国际疼痛研究协会(IASP)的定义，疼痛是指与实际或潜在的组织 损伤有关的、或者根据这种损伤进行描述的不愉快的感觉和情感体验。疼 痛可以是急性疼痛或慢性疼痛。具体而言，在急性疼痛中，疼痛对机体具 有保护作用，甚至对于生存起到关键作用，因为疼痛可促使有机体避免进 一步暴露于或再次暴露于引起该疼痛的刺激，例如热冲击或机械冲击，或 者促使有机体寻求功能障碍的纠正方法从而避免受到进一步伤害和组织损 伤。但是，除了这种有益的作用，疼痛通常还给机体带来负担并且可能是 无法忍受的，因此除了治疗引起疼痛的病因之外(如果可能治疗引起疼痛的 病因的话)还通常需要通过合适的治疗来减轻疼痛。特别是在慢性疼痛的情 况中，例如在由于神经系统功能障碍或损伤引起的神经病理性疼痛、炎性 疼痛或与癌症有关的疼痛中(在这些情况中，引起疼痛的原因通常是未知的 或者无法获得满意的治疗)，需要对疼痛进行治疗。

目前使用属于多种不同类别的药物治疗急性疼痛或慢性疼痛，这些药 物的作用方式不同并且药物性质不同，它们或者作用于中枢神经系统，或 者干预伤害感受系统的不同部分。可以提及的这样的药物的例子有阿片类 药物、非甾类抗炎药、环氧合酶抑制剂、抗惊厥药以及具体的化合物吗啡、 安乃近、卡马西平、罗非考昔、布洛芬和乙酰水杨酸。这些药物除了镇痛 活性之外，还部分地表现其它药理学活性例如消炎或退热作用，这些作用 可提供额外的益处。但是，尽管现有多种镇痛药物，疼痛的治疗仍然不能 令人满意，一直需要其它的耐受性好、性质特征良好并且可用于治疗各种 类型的疼痛，例如神经病理性疼痛或炎性疼痛的有效镇痛药物。

现在出人意料地发现式I化合物能够减轻疼痛，可用作镇痛药用于治 疗疼痛。WO 00/02851和US 6335334描述了式I化合物例如作为可溶性鸟 苷酸环化酶的激活剂，具体而言可用于治疗心血管疾病例如动脉粥样硬化、 高血压、心绞痛或心功能不全。其中没有记载式I化合物的镇痛活性。美 国专利US 2003/0064992中描述了某些抑制VEGF(血管内皮生长因子)受 体酪氨酸激酶活性和血管发生的(硫代)邻氨基苯甲酸N-芳基酰胺衍生物及 其用于治疗肿瘤性疾病、视网膜病、年龄相关黄斑变性以及其它疾病例如 炎性疾病或疼痛的应用。US 2003/0064992中没有给出支持镇痛活性的数 据，其中也没有预期或建议本发明化合物的特异性结构特征及其镇痛活性。

因此，本发明的主题是任何立体异构形式的式I化合物或其立体异构 形式的任意比例的混合物或其生理学可接受的盐用于制备用于治疗疼痛的 药物的应用，

其中

A是亚苯基，其可被一个或多个选自于卤素、(C₁-C₄)-烷基和三氟甲基的相 同或不同的取代基取代；

R¹选自于R⁷R⁸N和Het；

R²是苯基或杂芳基，其可被一个或多个选自于卤素、(C₁-C₄)-烷基、三氟 甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、(C₁-C₄)-烷基-O-、(C₁-C₄)-烷基-CO-NH- 和(C₁-C₄)-烷基-S(O)₂-的相同或不同的取代基取代；

R³、R⁴、R⁵和R⁶彼此独立并且可以相同或不同，选自于氢、卤素、(C₁-C₄)- 烷基、三氟甲基、氰基和(C₁-C₄)-烷基-O-；

R⁷选自于氢、(C₁-C₄)-烷基和(C₃-C₅)-链烯基；