[发明专利]采用口腔经粘膜剂型的用于程序镇静和镇痛的组合物和方法

说明书

发明背景

其它申请的交叉引用

本申请要求于2007年8月7日提交的美国临时申请第60/954,501号 的优先权。

发明领域

本发明涉及在诊断或治疗程序中或在诱导全身麻醉之前(程序镇静和 镇痛)，有效地使个体镇静并为个体提供镇痛的组合物、方法和体系，其 包含诸如舒芬太尼的镇痛药物与通常用于治疗焦虑的药物的组合，例如 三唑仑等苯并二氮杂卓类药物，其通过口腔经粘膜途径以单一剂型递送。

技术背景

目前，用于程序镇静和镇痛的标准方案在易于给药、起效、功效和 安全性方面具有明确的有限性。除了其它原因，给药途径、制剂和剂量 也促成了这些有限性。

每类药物都具有益处和危险。例如，老年患者和儿童相对于成年患 者通常需要较低的剂量，并且儿童在给药过程中会经历明显的畏惧和不 舒服。一些药物为口服给药，而许多药物为静脉内(IV)给药。一些药物起 效慢，而其它药物显示出药物相互作用，并且甚至还具有副作用。

可重复的和有效的药物递送技术是活跃的研究领域，并且相对于常 规剂型，口腔经粘膜药物递送体系提供了许多优势，其包括更舒适和更 方便的给药；更快速的起效；改善的功效；减少的副作用和改善的患者 接受性。这特别与程序镇静和镇痛有关。

类鸦片是强效的镇静剂和镇痛剂，用来治疗中度至重度的急性和慢 性疼痛。类鸦片由于能够提供抗焦虑和镇痛，也可用于程序镇静和镇痛。 然而，类鸦片如果使用不当，会具有呼吸抑制作用并会经受高滥用潜力。 当类鸦片通过IV或经粘膜给药时，具有相对快的起效。

苯并二氮杂卓类是强效的抗焦虑剂和遗忘剂(amnestic agent)，然而， 通过口服途径给药时，它们会具有延迟的和不规则的起效以及延迟的术 后恢复(Viitanen et al.，1999)。苯并二氮杂卓类或大多数镇静剂没有直接的 镇痛作用。因此，由IV插管或其它程序引起的治疗疼痛会导致焦虑和烦 躁。使用抗焦虑药物的常见副作用包括口干、疲劳、头晕和头痛。也会 产生诸如记忆丧失、身体动作不协调、意识模糊和心跳不规律的更严重 的副作用。

Greenblatt D.J，et al.，N Engl J Med.1991 Jun 13；324(24)：1691-8显 示，基于其中26名健康的年轻个体(平均年龄30岁)和21名健康的老年 个体(平均年龄69岁)接受125mcg和250mcg三唑仑的研究，与接受相 同剂量的年轻人相比，接受诸如三唑仑的苯并二氮杂卓类的健康老年人 引起更大程度的镇静和更大的心理运动能力损伤。根据研究结果，作者 提出用于老年人的三唑仑剂量应该平均减少百分之五十。

采用许多干预方案尝试了在许多临床环境中进行程序镇静，所述干 预方案通常包括通过IV、口服片剂、口服液或经粘膜给药使用苯并二氮 杂卓类和/或类鸦片。这些方法在起效时间、持续时间、使用的容易性、 安全性和副作用方面取得了不同程度的成功。

当IV途径不可用时，经常将口服或鼻内给予诸如咪达唑仑的苯并二 氮杂卓类或者鼻内给予诸如舒芬太尼的类鸦片用于程序镇静(Karl et al.， Anesthesiology；1992；76：209-215)。采用单一药剂用于程序镇静有缺陷。 苯并二氮杂卓类或大多数镇静剂没有直接的镇痛效果，并且单独采用类 鸦片来提供程序镇静和镇痛能够导致呼吸抑制的发作以及术后恶心和呕 吐(Friesen and Lockhart，Anesthesiology，1992；76：46-51；Karl et al.，1992)。

对用于程序镇静和镇痛的组合物、方法、体系和试剂盒，存在连续 的、未满足的需求。本发明即针对这一需求。

发明概述

本发明以包含舒芬太尼与三唑仑的组合的单一固体剂型提供用于程 序镇静和镇痛的口腔经粘膜组合物和方法，其中当对警觉、清醒的个体 进行口腔经粘膜给药时，使该个体镇静。