[发明专利]局部组合物

说明书

本发明涉及包含众所周知并且广泛应用的乳液凝胶(emulsion-gel)形式的非甾体抗炎药(NSAID)双氯芬酸的局部制剂。目前商业上最成功的该类产品是包含1.16％双氯芬酸二乙铵盐(相应于1％的双氯芬酸钠)的

本发明的一个目的是提供具有与类似的有益性质的乳液凝胶，但是该乳液凝胶在病症例如背痛、骨关节炎或者肌肉或关节损伤中具有更加改善的功效，并且允许每天更少频率地应用产品。

应当指出的是所述的目的不能通过简单地增加双氯芬酸二乙铵盐的浓度来实现。当这样做的时候，其中会出现两个主要问题，所用的更高量的活性物质的溶出不完全和所用的更高量的活性物质向皮肤的渗透不足。发现对于双氯芬酸，完全溶解(在配方中不存在可辨认的双氯芬酸晶体)而不是部分悬浮是很关键的。只有这样，才能保证双氯芬酸高、恒量并且可重现地透过皮肤。正如所指出的，另一个问题是所述的改善的局部制剂，作为任何商业药物产品，必须随时间而稳定，即具有足够长的贮存期。

本发明的发明人进行了大量的试验来测试多种双氯芬酸浓度、多种双氯芬酸盐和多种其它赋形剂，以解决这些和其它问题。作为一个暂时的结果，获得了下列制剂(参见表1)：

表1：20mg/cm²的产品在人皮肤上的体外累积渗透(μg/cm²)

¹⁾DEA＝双氯芬酸二乙铵盐

三种类似于的乳液凝胶(但是每种包含2.32％的双氯芬酸二乙铵盐和另外的2％的甘油单月桂酸酯、油酸或油醇)表现出包括完全溶解状态的活性双氯芬酸，并且另外提供了双氯芬酸通过皮肤的显著增加的渗透性，这两者都是预期的。

但是，当进一步检查所述的三种制剂时，发现包含2％的甘油单月桂酸酯的制剂是不适合的，因为其没有表现出乳液随时间的足够稳定性。当关注包含2％的油酸的制剂时，其不具有足够高的粘度，甚至当应用最大可能量的胶凝剂(卡波姆)的时候。另外，当评价其微观方面的时候，发现形成乳液的微滴太大，其存在不需要的乳液两相(不混溶)分离的风险。所预期并且需要的是在微观检查时具有很细的微滴。

在完成本发明之前所需克服的另一个障碍是局部皮肤耐受：已知的局部皮肤耐受是非常好的，即施用后出现皮肤刺激是非常罕见的，并且所述产品的全身毒性也是非常低的。对于本发明的乳液凝胶，一个目的是实现尽可能接近所设定的安全性质。

在很多试验(包括许多失败)之后，发明人成功获得能满足所有提及的要求的乳液凝胶。因此，本发明涉及局部药物组合物，其是不透明的乳液凝胶形式并且包含1.2-4％(w/w)的双氯芬酸二乙铵盐；

(A)所述的组合物具有高皮肤渗透性，

(B)所述的组合物仅表现出非常低的全身吸收，

(C)所述的组合物表现出施用后对人皮肤基本上无刺激，并且

(D)当在25℃和60％的相对湿度下贮存12个月后所述的组合物在化学和物理学上是稳定的。

因此，本发明的局部药物制剂显示出多种有益的性质，如下面进一步叙述的。

(A)具有高皮肤渗透性指的是例如在人皮肤上的体外累积渗透，即在24小时内至少是如下定义的“参考品A”的两倍：“参考品A”是美国专利4,917,886(Asche and Affolter)实施例1中公开的药物制剂。

另外，高皮肤渗透性可以从下面事实中看到：本发明的局部制剂显示出在人皮肤上的体外累积渗透在24小时内至少是商品的两倍，参见表2。

表2：20mg/cm²的产品在人皮肤上的体外累积渗透(μg/cm²)

¹⁾DEA＝双氯芬酸二乙铵盐

该体外试验能够提供适合的相对数值(与参考制剂比较)。但是其没有提供可重现的绝对值，可以例如从下列部分重复的上述试验中看到(参见表3)，其中和实施例的制剂的绝对值都表现出高于表2中的数值。

表3：20mg/cm²的产品在人皮肤上的体外累积渗透(μg/cm²)

在类似的试验系列中，应用1-十二醇、1-十四醇和1-十八醇也获得了类似于油醇的高皮肤渗透性(参见表4)。

表4：20mg/cm²的产品在人皮肤上的体外累积渗透(μg/cm²)