[发明专利]1,3,5-三取代的三唑衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及2-[3-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑-1-基]-N-乙基-乙酰胺及其药学上可接受的盐，它们的制备方法，含有它们的药物组合物以及它们在治疗中的用途。本发明涉及α7烟碱样(nicotinic)乙酰胆碱受体的选择性的、有效的正变构调节剂，其具有增加烟碱样受体激动剂的效力的性能。 

背景技术

EP 1044970描述了作为神经肽Y受体配体的3-烷基氨基-1，2，4-三唑类化合物。 

Makara G.M.，等的论文(Organic Letters(2002)Vol.4(10)；1751-1754)描述了3-烷基氨基-1，2，4-三唑类化合物的固相合成并举例说明了N-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺[CAS No：433710-55-5]的不成功合成，却没有关于此化合物的潜在治疗应用的记载，特别是没有关于此化合物作为α7烟碱样乙酰胆碱受体的正变构调节剂的用途的记载。 

Chen Chen等人在Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 11(2001)3165-3168中描述了1-烷基-3-氨基-5-芳基-1H-[1，2，4]三唑类化合物，特别是N-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-5-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺的合成，并描述了它们作为促肾上腺皮质激素释放因子-1(CRF1)拮抗剂的用途。 

发明背景 

胆碱能受体通常结合内源性神经递质乙酰胆碱(ACh)，由此引起离子通道的开放。分别基于蝇蕈碱和烟碱的激动剂活性，哺乳动物中枢神经系统中的ACh受体可以被分成毒蕈碱亚型(mAChR)和烟碱样亚型(nAChR)。所述烟碱样乙酰胆碱受体是含有五个亚单元的配体门控离子通道。基于它们的氨基酸序列，nAChR亚单元基因家族成员已经被分成两组；一组含有所谓的β亚单元，以及第二组含有α亚单元。三种α亚单 元，α7、α8和α9，当单独表达时已经表明形成了功能性受体，并由此推测生成同源低聚五聚受体。 

现已开发出nAChR的变构转变状态模型，其涉及至少一种静止状态，一种活化状态和一种″脱敏″封闭的通道状态，一种过程，通过该过程使得受体变为对激动剂不敏感。不同的nAChR配体可以使与其优先结合的受体的构象状态稳定。例如，激动剂ACh和(-)-烟碱分别使活性化和脱敏化状态稳定。 

烟碱样受体的活性的改变与许多疾病有关。其中一些，例如重症肌无力和常染色体显性遗传的夜间额叶癫痫(ADNFLE)与烟碱样传递活性的减少有关，或者由于受体数量的减少或脱敏增加。 

烟碱样受体减少还被假设是调节认知缺陷，在疾病如阿尔茨海默氏病和精神分裂症中可见。 

来自烟草的烟碱的作用同样被烟碱样受体调节，由于烟碱的作用是稳定处于脱敏状态的受体，因此烟碱样受体的活性增加可以降低吸烟的欲望。 

结合nAChRs的化合物已经被建议用于治疗一定范围的涉及胆碱能功能减少的疾病，例如学习缺陷、认知缺陷、注意力缺陷或记忆丧失。α7烟碱样受体活性的调节在许多疾病中被期望是有益的，所述疾病包括阿尔茨海默氏病、莱维体痴呆、注意力缺陷活动过强症、焦虑症、精神分裂症、躁狂症、躁狂性抑郁症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、图雷特(氏)综合征、脑损伤或其它其中存在胆碱能突触丧失的神经病学、变性或精神障碍，包括时差综合征、烟碱成瘾、疼痛。 

然而，用烟碱样受体激动剂治疗，其与ACh作用在相同的部位，是成问题的，因为ACh通过过程(包括脱敏)和非竞争性阻断不仅激活而且阻滞受体活性。此外，延长激活似乎引起持久失活。因此，ACh激动剂有望减少活性以及增强活性。 

一般地，在烟碱样受体上，以及特别是在α7-烟碱样受体上，脱敏限制了所施加的激动剂的作用的持续时间。 

发明概述