[发明专利](R)-4-(杂芳基)苯乙基衍生物及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一类用于抑制由补体成分C5a诱导的趋化激活的新型(R)-4-(杂芳基)苯丙酸衍生物。所述化合物可用于治疗依赖于由补体成分C5a诱导的嗜中性粒细胞和单核细胞的趋化激活的病症。特别地，本发明的化合物可用于治疗自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、银屑病、大疱性类天疱疮、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、急性呼吸窘迫综合症、特发性纤维化、肾小球性肾炎，以及预防和治疗由缺血和再灌注引起的损伤。 

背景技术

在对免疫和感染事件的应答中，补体系统的激活经由直接膜作用并释放由C3、C4和C5补体成分的酶裂解所产生的一系列肽片段(通常为过敏毒素)来介导炎性应答的放大。这些肽包括均为77个氨基酸的C3a和C4a；而C5转化酶裂解C5补体成分以产生74个氨基酸的糖蛋白C5a。 

补体的C5a肽片段因其趋化和炎性活性而已被定义为“完全的”促炎介质。事实上，其它炎性介质，如所选的趋化因子(如IL-8、MCP-I和RANTES)对自吸引细胞(self-attracted cells)有高度地选择性，而其它炎性介质，如组胺和缓激肽仅为弱的趋化剂。 

令人信服的证据支持C5a在体内参与若干病理状况，包括缺血/再灌注、自身免疫性皮炎、膜增殖性特发性肾小球肾炎、气道无反应和慢性炎性疾病、ARDS和CODP、阿尔茨海默病、幼年型类风湿关节炎(N.P.Gerard，Ann.Rev.Immunol.，12，755，1994)。 

具体地，存在升高的过敏毒素C3a和C5a水平仅是类风湿性关节炎(RA)患者中补体系统活动过强的其中一个适应症。最近发表的文章(E.P.Grant，J. Exp.Med.，196(11)，1461，2002)报道C5aR的遗传删除保护小鼠免受由抗胶原蛋白抗体引起的关节炎，这表明C5a依赖型细胞募集和活化在关节炎初期起核心作用。这些数据提出了这样的可能性，即标靶C5aR的新型药物和生物疗法可为阻断RA效应期的治疗干预提供新的策略。 

也已经研究了C5a和C5aR在与抗体依赖型II型自身免疫性相关疾病发展中的病理学意义，具体是在自身免疫性溶血性贫血(AIHA)发病中的病理学意义，这种疾病的特征在于产生针对引起溶血的自身红细胞(RBC)的抗体。AIHA是相当罕见的疾病，估计发病率为每年每十万人中1～3例。C5a在IgG依赖型AIHA中的关键作用(与此过敏毒素的趋化功能无关)已经在实验动物模型中确定(V.Kumar，J.Clin.Invest.，116(2)，512，2006)。事实上，已观察到缺少C5aR的小鼠部分耐受此IgG自身抗体诱导的疾病模型，且通过观察到在施用抗红血球抗体后，在缺乏C5aR的小鼠中不存在Kupfer细胞上活化FcγR的上调，已鉴定出特别在肝巨噬细胞上C5aR与活化Fcγ受体的相互干扰；类似地，在缺乏FcγR的小鼠中，不产生C5和C5a。这是以前未被确定的由FcγR介导C5a生成途径的第一个证据，提示C5a在抗体依赖型自身免疫性疾病发展中的作用，和在与II型自身免疫损伤相关的AIHA中C5a和/或C5aR阻断的潜在治疗优点。 

控制补体成分的合成被认为是在治疗休克和预防器官移植时排斥(多器官衰竭和超急性移植排斥)中有希望的治疗目标(Issekutz A.C.等，Int.J.Immunopharmacol，12，1，1990；Inagi R.等，Immunol.Lett.，27，49，1991)。最近，已报道补体成分的抑制参与预防天生和移植肾的损伤，这是考虑到补体参与慢性间质性和急性肾小球性肾损伤。(Sheerin N.S.& Sacks S.H.，Curr.Opinion Nephrol.Hypert，7，395，1998)。