[发明专利]睡眠障碍的治疗

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在一般医学实践中失眠是最常见的疾病(complaint)之一。大约10％-15％ 的成年人患有长期失眠(chronic insomnia)，且另外25％-35％患有暂时性或短 期失眠。通常认为长期失眠发作持续大于三(3)周。暂时性失眠(transient insomnia)为持续一至几天的失眠，且持续时间少于1周。短期失眠为持续 1-3周的失眠(Roth，Int.J.Clin.Pract.2001；(Suppl.)：3-8)。

大体上，如Russell P.Rosenberg的″Sleep Maintenance Insomnia： Strengths and Weaknesses of Current Pharmacologic Therapies，″Annals of Clinical Psychiatry，18[1]：49-56，2006(将其在此引入作为参考)中详细讨论的， 失眠的患者也根据他们最常发生的睡眠困难的时间分类。公认的3类失眠 为：(1)睡眠开始性失眠(入睡困难)：(2)睡眠维持性失眠(保持睡眠困难)； 和(3)终期失眠(晨间觉醒且不能再睡眠)。终期失眠有时是指睡眠补偿失眠 (sleep offset insomnia)。在许多长期失眠的患者中，这些症状可能单独发生 或组合发生，这可能由于几种不同的病因引起。患者通常同时具有一些睡 眠症状，且经历睡眠全部过程的睡眠困扰，包括睡眠开始的潜伏期延长， 睡眠期间觉醒时间增加，和总睡眠时间减少。

有多种药物已经用于治疗失眠。早期类型的失眠药物为已知为经典的 苯并二氮杂(benzodiazepines)的药物。这些苯并二氮杂通过与GABA_A受 体相关的苯并二氮杂结合位点相互作用而发挥其药理作用。GABA_A受体 为配体门控通道，且功能性的受体由不同亚基蛋白质的组合构成。亚基主 要分为3类，alpha(α)，beta(β)和gamma(γ)亚基。具有苯并二氮杂结合位 点的GABA_A受体由α₁、α₂、α₃、α₄或α₅亚基与β和γ₂亚基的组合形成(Paul J.Whiting，DDT Vol.8，No.10，May 2003)。

早期识别了药物在苯并二氮杂位点作用时的重要的变构调节 (allosteric modulatory)作用，且在不同受体亚型的活性分布已经成为热门 药理发领域。已知在苯并二氮杂位点作用的激动剂表现出抗焦虑、镇 静和催眠作用。然而，虽然一些经典的苯并二氮杂类(其被认为是在 GABA_A受体苯并二氮杂位点的完全激动剂)通常被认为有效诱导和保持睡 眠，据信这是由于它们的半衰期相对长(10-40小时)，但是发现它们产生了 一些不希望的残余效果。这些残余效果可包括认知缺损、过度镇静、共济 失调(ataxia)、乙醇效应增强(potentiation of ethanol effects)以及耐受和药物依 赖趋势。经典苯并二氮杂类的具体问题是反跳性失眠(rebound insomnia)， 其表现为停药时出现的坐立不安(restlessness)和催眠状态(somnipathy)。而 且，这些化合物诱导的睡眠的质量是非生理学的。经典苯并二氮杂通常减 少慢波睡眠(SWS)、快动眼(REM)睡眠，且通常不利地影响睡眠结构 (architecture)。认为这些不希望的副作用的原因之一为与上述经典苯并二氮 杂的相对长的半衰期相关。

为了克服这些问题，已经研究了较短半衰期的药物。这些药物的实例 包括所谓的非-苯并二氮杂类，如唑吡坦和扎来普隆，其也为在GABA_A受 体苯并二氮杂位点作用的完全激动剂。然而，虽然这些较新的药物通常在 减少睡眠开始时间上是有效的(即，减少睡眠潜伏期)，但是发现它们对于睡 眠维持以及治疗终期失眠效果欠佳。