[发明专利]用于合成膦酸和次膦酸化合物的方法

权利要求书

1.一种用于制备式(I)化合物及其盐的方法：

其中

独立选自芳基、杂芳基和苯并稠合的杂环基，任选用R²和 R³取代；

R²是1至3个独立选自C_1-4烷基、甲氧基、C_2-6烷氧基、-OCH₂-C_2-6链烯基、NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6)二烷基、芳基、杂芳基、卤素、 羟基和硝基的取代基，

其中R²中的所述C_1-4烷基、C_2-6链烯基和C_2-6烷氧基取代基任选 用独立选自-NR¹¹R¹²、芳基、杂芳基、1至3个卤素以及羟基的取代基 取代；

R¹¹和R¹²是独立选自氢、C_1-6烷基和芳基的取代基；其中所述R¹¹或R¹²中的C_1-6烷基取代基任选用选自羟基、芳基、-C(＝O)C_1-4烷氧基 和-NR¹⁵R¹⁶的取代基取代；

R¹⁵和R¹⁶是独立选自氢、C_1-6烷基和芳基的取代基，并且所述R¹⁵和R¹⁶任选与它们所连接的原子合在一起形成五至七元环；

R³是1至3个独立选自C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_1-6烷氧基、 -OCH₂(C_2-6)链烯基、NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6)二烷基、-NHC(＝O)Cy、 -N(C_1-6烷基)C(＝O)Cy、-C(＝O)C_1-4烷氧基、-C(＝O)NR¹⁷R¹⁸、-C(＝O)NH 环烷基、-C(＝O)N(C_1-6烷基)环烷基、-C(＝O)NHCy、-C(＝O)N(C_1-6烷 基)Cy、-C(＝O)Cy、-OC(＝O)NR¹⁹R²⁰、卤素、羟基、硝基、氰基、芳基 和芳氧基的取代基，

其中所述C_1-6烷基和C_1-6烷氧基任选用1至3个独立选自-NR²¹R²²、 -NH环烷基、-N(C_1-6烷基)环烷基、-NHCy、-N(C_1-6烷基)Cy、 -NHC(O)-C_1-6烷基-C_1-6烷氧基、芳基、杂芳基、卤素、-C(＝O)NR²³R²⁴、 -OC(＝O)NR²⁵R²⁶、-C(＝O)(C_1-4)烷氧基和-C(＝O)Cy的取代基取代，

其中所述C_2-6链烯基的每一者均任选在末端碳上用芳基或 -C(＝O)NR²⁷R²⁸取代，并且

其中所述芳基和环烷基任选用1至3个独立选自R¹⁴的取代基取 代；

R¹⁴独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6链烯基、C_1-6烷硫基、 -NH₂、-NH(C_1-6)烷基、-N(C_1-6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳 氧基、卤素、羟基或硝基，并且

上述R¹⁴中的含C_1-6烷基-或C_1-6烷氧基-的取代基中的任意一者任 选在末端碳原子上用选自-NR²⁹R³⁰、芳基、杂芳基、1至3个卤素原子 或羟基的取代基取代；

R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵和R²⁶是独立选自氢、 C_1-6烷基和芳基的取代基，其中C_1-6烷基和芳基各自任选用羟基、芳基、 芳氧基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)C_1-4烷氧基、NH₂、-NH(C_1-6烷基)或-N(C_1-6) 二烷基取代；并且所述R¹⁷和R¹⁸、R¹⁹和R²⁰、R²¹和R²²、R²³和R²⁴或R²⁵和R²⁶任选与它们所连接的原子合在一起形成五至七元环；

R²⁷和R²⁸独立地是氢；任选用羟基、芳基、-C(＝O)C_1-4烷氧基、 NH₂、-NH(C_1-6烷基)或-N(C_1-6)二烷基取代的C_1-6烷基；或芳基；并且 所述R²⁷和R²⁸任选与它们所连接的原子合在一起形成五至七元环；

R²⁹和R³⁰独立地是氢；任选用羟基、芳基、-C(＝O)C_1-4烷氧基、 NH₂、-NH(C_1-6烷基)或-N(C_1-6)二烷基取代的C_1-6烷基；或芳基；并且 R²⁹和R³⁰任选与它们所连接的原子合在一起形成五至七元环；

Cy是任选用选自氧基、C_1-6烷基、-C_1-6烷基C(＝O)C_1-6烷基、-C_1-6烷基C(＝O)C_1-6烷氧基、-C_1-6烷基-芳基、-C_1-6烷基C(＝O)芳基、 -C(＝O)(C_1-6)烷基、-C(＝O)(C_1-6)烷氧基、-C(＝O)芳基、-SO₂芳基、芳基、 杂芳基和杂环基的取代基取代的杂环基，

其中芳基和-C_1-6烷基C(＝O)芳基、-C(＝O)芳基和-SO₂芳基的芳基 部分任选用1至3个独立选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、羟基、 NH₂、-NH(C_1-6烷基)和-N(C_1-6)二烷基的取代基取代；并且其中杂环基 任选用芳基、1至3个卤素原子或1至3个氧取代基取代；并且其中杂 环基任选与所述Cy螺稠合；

R⁵选自氢或任选用NH₂、-NH(C_1-6)烷基、-N(C_1-6)二烷基、C_1-6烷 基羰基氧基-、C_1-6烷氧基羰基氧基-、C_1-6烷基羰基硫基-、(C_1-6)烷基氨 基羰基-、二(C_1-6)烷基氨基羰基-、1至3个卤素或羟基取代的C_1-3烷基； 并且所述芳基任选用C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基硫基-、C_2-6链烯 基、NH₂、-NH(C_1-6)烷基、-N(C_1-6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、 杂芳氧基、卤素、羟基或硝基取代；或者，当R⁶为C_1-8烷氧基时，所 述R⁵和R⁶与它们所连接的原子合在一起形成5-8元单环，

条件是：当环系A为3，4-二氟-苯基，n为1，R⁶为OH，且Z-R⁴为5-氯-苯并噻吩-3-基时，R⁵不包括用二(C_1-6)烷基氨基-羰基-取代的 C_1-3烷基；以及，当环系A为3，4-二氟-苯基，n为1，R⁶为CH₃，且 Z-R⁴为5-氯-苯并噻吩-3-基时，R⁵不包括用C_1-6烷基羰基硫基-取代的 C_1-3烷基；

R⁶选自C_1-6烷基、C_1-8烷氧基、杂芳基、芳基和羟基；其中C_1-6烷基任选在末端碳原子上用选自C_1-3烷氧基、芳基或羟基的取代基取 代；并且C_1-8烷氧基任选在末端碳原子上用独立选自C_1-6烷基羰基氧 基-和二(C_1-6)烷基氨基羰基-的取代基取代；并且其中杂芳基和芳基任 选用1至3个独立选自芳基、羟基、C_1-6烷氧基和卤素的取代基取代；

Z为二环芳基或二环杂芳基；其中芳基和杂芳基任选用基团R⁴取 代；

R⁴是1至3个选自C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_1-6烷氧基、芳基(C_2-6) 链烯基、卤素、-C(＝O)Cy、-C(＝O)NR³¹R³²、芳基、-CO₂H、氧基和氰 基的取代基，

其中所述C_1-6烷基、C_2-6链烯基和C_1-6烷氧基任选用独立选自 -NR³³R³⁴、芳基、1至3个卤素原子以及羟基的取代基取代，并且

其中所述芳基任选用独立选自氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳基、 卤素、羟基和硝基的取代基取代；并且

R³¹、R³²、R³³和R³⁴为独立选自氢、C_1-6烷基和芳基的取代基，其 中烷基任选用羟基、芳基、-C(＝O)C_1-4烷氧基、NH₂、NH(C_1-6烷基)或 -N(C_1-6)二烷基取代；并且所述R³¹和R³²或R³³和R³⁴任选与它们所连 接的原子合在一起形成五至七元环；

所述方法包括如下步骤：

步骤1.使其中R⁵为C_1-3烷基的化合物A1与化合物A2反应，其 中化合物A1和化合物A2以第一比率存在于甲苯中，从而得到其中R⁵是C_1-3烷基的化合物A3，其为式(I)化合物的代表：

其中在化合物A1和化合物A2的所述第一比率中，化合物A1的 量超过化合物A2的量0.2当量；以及

步骤2.在存在TMSBr的情况下在乙腈中并任选存在吡啶时，使 其中R⁵为C_1-3烷基的化合物A3反应，其中TMSBr与化合物A3处于 第二比率，并且其中当存在吡啶时TMSBr与吡啶处于第三比率，从而 得到其中R⁵为氢的化合物A4，其为根据权利要求1所述的化合物的代 表：

其中在所述第二比率中，TMSBr与化合物A3在2.5∶1TMSBr∶化合物 A3至2∶1TMSBr∶化合物A3的范围内，并且

其中在所述第三比率中，当存在吡啶时TMSBr与吡啶在1∶1 TMSBr∶吡啶至1∶2TMSBr∶吡啶的范围内。