[发明专利]用于合成膦酸和次膦酸化合物的方法

说明书

本非临时申请要求于2007年10月6日提交的临时申请美国系列 号No.60/999,115的优先权。

技术领域

本发明涉及用于合成膦酸和次膦酸化合物的改进方法。更具体地 讲，该方法可适于高效的大规模合成，可通过直接结晶而制备盐的形 式并使杂质形成最少。

发明内容

本发明涉及用于制备式(I)化合物的方法：

其中R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、Z、n和环A是如本文定义。

本发明提供了一种方法，该方法适于高效的大规模合成，可通过 直接结晶获得式(I)的盐形式并可避免形成杂质，因而导致收率提高。

在共同转让的美国专利公布2005/0176769中已经公开了式(I)化合 物并在本文中将其称为式(Ia)化合物，藉此将该专利公布以引用的方式 全文并入本文并用于所有目的。

本发明还涉及用于制备式(Ia)化合物及其中间体的方法：

式(Ia)化合物((E)-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙 烯基氨甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸)已在美国专利公布2005/0176769 中公开并在本文中将其称为化合物17，并且按美国专利公布 2005/0176769的实例6合成。

具体实施方式

本发明涉及用于制备式(I)化合物及其盐的方法：

其中

独立选自芳基、杂芳基和苯并稠合的杂环基，任选用R²和 R³取代；

R²是1至3个独立选自C_1-4烷基、甲氧基、C_2-6烷氧基、-OCH₂-C_2-6链烯基、NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6)二烷基、芳基、杂芳基、卤素、 羟基和硝基的取代基，

其中R²中的所述C_1-4烷基、C_2-6链烯基和C_2-6烷氧基取代基任选 用独立选自-NR¹¹R¹²、芳基、杂芳基、1至3个卤素以及羟基的取代基 取代；

R¹¹和R¹²是独立选自氢、C_1-6烷基和芳基的取代基；其中R¹¹或 R¹²中的所述C_1-6烷基取代基任选用选自羟基、芳基、-C(＝O)C_1-4烷氧 基和-NR¹⁵R¹⁶的取代基取代；

R¹⁵和R¹⁶是独立选自氢、C_1-6烷基和芳基的取代基，并且所述R¹⁵和R¹⁶任选与它们所连接的原子合在一起形成五至七元环；

R³是1至3个独立选自C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_1-6烷氧基、 -OCH₂(C_2-6)链烯基、NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6)二烷基、-NHC(＝O)Cy、 -N(C_1-6烷基)C(＝O)Cy、-C(＝O)C_1-4烷氧基、-C(＝O)NR¹⁷R¹⁸、-C(＝O)NH 环烷基、-C(＝O)N(C_1-6烷基)环烷基、-C(＝O)NHCy、-C(＝O)N(C_1-6烷 基)Cy、-C(＝O)Cy、-OC(＝O)NR¹⁹R²⁰、卤素、羟基、硝基、氰基、芳基 和芳氧基的取代基，