[发明专利]用于制药应用的热动力学混合

说明书

发明领域

本发明通常涉及制药领域，更具体地涉及用于生产新剂型的活性药物成分(API)的热动力学混合(thermokinetic compounding)。

发明背景

制药工业所使用的现代高通量分子筛选方法已经导致新发现的水溶性差的分子实体的比例大量增加(1-3)。通常，这些分子中的许多的治疗潜能没有被完全了解，这是因为分子在开发期间由于不良的药代动力学特征或者因为不理想的产品性能而被抛弃。此外，近年来，由于盐的形成和中性或弱酸性/弱碱性药物的化学修饰的实际限制，制药工业已经开始更强烈地依赖于用于改进药物溶解度的配制方法(formulational method)(4)。因此，旨在提高水溶性差的药物的溶解性的高级配制技术对现代给药变得愈加重要。

授予Gupta的美国专利4,789,597涉及将化学反应剂掺入树脂颗粒。简单地说，在没有完全熔化树脂的情况下，将化学反应剂固定至合适的合成树脂颗粒。在没有早期反应发生的情况下，获得高质量的中间产物，该中间产物适用于更进一步的技术。该方法包括以下步骤：在封闭的混合室中，剧烈地混合并以热动力学方法加热一批细粒树脂颗粒与化学反应剂，所述封闭的混合室有多个叶片，该叶片连接至绕该室内中心轴旋转的臂，且具有至少大约每秒钟18米的叶尖速度；混合该批物质直到化学反应剂固定至树脂颗粒；确保该批物质的温度恰好维持在反应剂的分解温度以下和树脂颗粒的熔化温度以下；从混合室中将该批物质卸出并冷却所卸出的物质，以避免树脂颗粒团聚。

授予Good的美国专利5,895,790涉及热固化大量聚合物共混物，简单地说，能够回收大量聚合物共混物和多余的热固性材料。一种热固化大量聚合物共混物的方法形成均质和可适用的第一方法材料。该材料的熔融指数为零，且具有相对可预测的密度。可以将极大量的纤维状非聚合物添加到该第一方法材料。

授予Little的美国专利6,709,146涉及热动力学混合器及其使用方法。简单地说，热动力学混合器具有混合室，该混合室具有至少部分可移动且无需将突出物从轴切除就可替换的轴突出物(shaft projection)。在另一个实施方案中，仅这种突出物的顶端是可移动的且无需这种切除就可替换。在另一个实施方案中，插入混合室中的轴突出物包括具有基本为网状面的齿，其形成挠曲面(deflecting surface)使得基本上所有的经该齿撞击的混合室颗粒以基本上侧向的入射角偏离挠曲面。

发明概述

本发明涉及热动力学混合(TKC)方法在制药领域中的应用，其提供多种优点，诸如短的处理时间、低的处理温度、高的剪切速率和将不相容的材料热混合成更均质的复合材料的能力。以这些独特的特征，TKC提供较传统制药处理操作更有效的生产药物组合物的方法，且在某些情况下，容许生产不能够通过传统方法获得的组合物。因而，TKC应用于制药在处理效率、组分性能以及高级配方设计(advanced formulation design)的剂型，例如固体分散物的商业可行性方面表现出实质的进步。此外，TKC是全新的制药方法。

本发明的实施方案涉及一种通过热动力学混合将一种或多种活性药物成分(API)与一种或多种药学上可接受的赋形剂热动力学处理成复合材料来制备药物组合物的方法，该药物组合物包括一种或多种API和一种或多种药学上可接受的赋形剂。通过TKC制备的新型药物组合物或复合材料可根据本领域技术人员熟知的方法进一步处理成最终产品，这些方法包括但不限于，热熔融挤出、熔体造粒、压缩模塑、压片、胶囊填充、涂膜或注射成型。在某些实施方案中，通过TKC制备的复合材料是最终产品。

一方面，复合材料是均质、非均质或不同种类的均质复合材料或无定形复合材料。另一方面，热动力学处理可在有处理剂或没有处理剂的情况下操作。处理剂的实例包括增塑剂、热润滑剂、有机溶剂、促进熔体混合的制剂、促进下游处理的制剂(例如，卵磷脂)。热动力学处理可以在热动力学室中进行。热动力学室是封闭的容器或室，TKC可在其中发生。一方面，在处理期间，室内部的平均温度缓慢上升至预定的最终温度，以将一种或多种API和一种或多种药学上可接受的赋形剂通过最佳热动力学混合成复合材料。在热动力学混合期间，处理和暴露于升高的温度的时间长短通常将低于API、赋形剂或二者的热敏性阈值。复合材料也可以包括载体，例如具有高熔融粘度的聚合物。另一方面，一种或多种API的释放率分布通过组合物的一种或多种赋形剂来确定。因而，组合物可配制成用于立即释放、混合释放、延时释放或其组合。